TLR как позитивные регуляторы злокачественных опухолей
Позитивная роль стимуляции TLR в канцерогенезе впервые была отмечена в работах, описывающих ускорение роста адаптивно трансплантированных опухолей TLR-лигандами [ Sfondrini, 2006 , Pidgeon, 1999 , Harmey, 2002 , Luo, 2004 , Huang, 2007 ]. Эти модели использовались для изучения влияния введения агонистов TLR на разнообразные процессы, ускоряющие канцерогенез. На модели внутривенного введения спонтанно метастазирующей линии клеток аденокарциномы молочной железы было показано, что системное введение LPS увеличивает как миграцию и инвазию опухолевых клеток из кровотока во вторичные очаги, так и ангиогенез в этих вторичных очагах [ Harmey, 2002 ]. На подобной модели, но с использованием линии клеток аденокарциномы толстой кишки, было показано, что внутрибрюшинное введение ЛПС усиливает пролиферацию и замедляет апоптоз в метастатических опухолях [ Luo, 2004 ].
Введение TLR-лигандов in vivo может обусловить проканцерогенный эффект вследствие воздействия как на сами опухолевые клетки, так и на другие клетки в микроокружении опухоли. В многочисленных работах показано, что и первичные опухоли, и опухолевые линии клеток экспрессируют TLR. Стимуляция опухолевых линий клеток in vitro приводит как к повышенной выживаемости, так и к усиленной пролиферации клеток. Важно отметить, что плазматические клетки , выделенные от пациентов с множественной миеломой , экспрессируют более широкий спектр TLR по сравнению с плазматическими клетками от здоровых доноров [ Jego, 2006 , Bohnhorst, 2006 ]. Стимуляция этих клеток разнообразными TLR-лигандами приводила к усиленной пролиферации, которая отчасти была следствием аутокринной секреции IL-6 [ Jego, 2006 , Bohnhorst, 2006 ]. Подобный прямой эффект связывания лигандов с TLR был продемонстрирован путем ингибирования эндогенной экспрессии TLR в опухолевых клеточных линиях перед адаптивным переносом [ Huang, 2007 , Huang, 2005 ]. В этих работах стимулирующее действие TLR-4 на TLR-4-экспрессирующую линию клеток рака толстой кишки отмечалось независимо от экзогенного введения ЛПС [ Huang, 2005 ], в то время как позитивное влияние TLR-2 на линию клеток гепатоцеллюлярной карциномы in vivo наблюдалось при внутриопухолевом введении Listeria monocytogenes [ Huang, 2007 ].
Было показано, что введение TLR-лигандов in vivo также усиливает рост адаптивно перенесенных опухолевых клеток через воздействие на клетки хозяина. Показано, что TLR-4-зависимая передача сигнала у реципиента вызывала ЛПС-индуцированное усиление роста опухоли через повышение уровня циркулирующего TNF , что приводило к активации в опухолевых клетках NF-кВ-зависимых антиапоптотических факторов, таких как Bcl-X1, cIAP1 и cIAP2 [ Luo, 2004 ].
В то время как о роли TLR в стимулировании прогрессии адаптивно перенесенных опухолевых клеток известно уже достаточно много, все еще мало известна роль передачи сигнала через TLR в опухолевой прогрессии в случае опухолей, возникающих "естественным путем" в своем микроокружении.
Однако было показано, что TLR вовлечены в развитие опухолей, возникающих в своем естественном микроокружении. На модели гепатоканцерогенеза в мышах, которым вводили мутаген диэтилнитрозоамин, было продемонстрировано, что для развития опухоли необходима МуО88- зависимая передача сигнала [ Naugler, 2007 ]. В этой модели мутагенное воздействие диэтилнитрозоамина приводит к инициации гепатоцитов. Данные последующих исследований позволяют предположить, что для пролиферации и экспансии инициированных клеток и промоции опухоли необходим ответ стромальных клеток (таких как резидентные тканевые макрофаги) на клеточную смерть инициированных гепатоцитов [ Maeda, 2005 ]. Промоция является результатом NF-кВ-зависимой продукции медиаторов воспаления, таких как IL-6 , вследствие распознавания некротических гепатоцитов опухолевой стромой. Было продемонстрировано, что в такой ситуации передача сигнала через MyD88 приводит к активации NF-кВ при ответе на клеточную смерть гепатоцитов и к продукции факторов (таких как IL-6), отвечающих за промоцию инициированных гепатоцитов [ Naugler, 2007 , Maeda, 2005 ].
Показано также, что MyD88 необходим для промоции опухоли в модели ApcMin/+ (спонтанный канцерогенез) и азоксиметановой (AZO) модели (химически индуцированный канцерогенез) [ Rakoff-Nahoum, 2007 ]. Мыши ApcMin/+ гетерозиготны по мутантному аллелю опухолевого супрессора AРС [ Kinzler, 1996 ]. После потери гетерозиготности в локусе ФРС, мелкие очажки инициированных клеток кишечного эпителия превращаются в макроскопические опухоли. Этот процесс зависит от факторов эпителиальных клеток (например, матриксной металлопротеиназой 7) и стромальным микроокружением опухоли (например, СОХ-2) [ Oshima, 1997 , Chulada, 2000 , Wilson, 1997 ]. У мышей ApcMin/+ с дефицитом MyD88 формируются более мелкие опухоли и в меньшем количестве, чем у мышей ApcMin/+ дикого типа (Rakoff-Nahoum, 2007 #970). Это не похоже на эффект инициации через MyD88, поскольку потеря гетерозиготности, измеряемая по частоте встречаемости микроаденом, от MyD88 не зависит. MyD88, вероятно, регулирует экспрессию многих позитивных регуляторов опухолевой промоции, таких как СОХ-2, ММР7 и cPLA2, влияющих на многие аспекты опухолевого роста [ Rakoff-Nahoum, 2007 , Oshima, 1997 , Chulada, 2000 , Wilson, 1997 , Hong, 2001 ].
Сообщается, что микробные инфекции отвечают за 15-20% всех случаев злокачественных опухолей [ Kuper, 2000 ]. Многие микроорганизмы кодируют факторы адаптации, которые помогают им выжить, нарушая регуляцию процессов в клетках организма-хозяина и способствуя злокачественной трансформации. Кроме того, и ответ хозяина на действия этих микроорганизмов, такой как индукция воспаления, судя по всему, играет свою роль в канцерогенезе. Таким образом, распознавание микробов через паттернраспознавание системы врожденного иммунитета может быть важным связующим звеном между микроорганизмами, воспалением и раком. Подобная роль паттернраспознающих рецепторов в стимулировании опухолевого роста в корне противоречит первоначальному выводу Коули о связи между ответом организма-хозяина на воздействие микробных продуктов и опухолевым ростом, сделанному им в 1893 г. [ Coley, 1991 ]. Тем не менее пятью годами позднее Коули опубликовал результаты своих эмпирических наблюдений и выводы о связи между повреждением тканей и травмами и раком [ Coley, 1998 ].
Участвуя в тканевой репарации и гомеостазе, паттернраспознающие рецепторы врожденного иммунитета, такие как TLR, могут быть точкой пересечения инфекции, повреждения, воспаления и рака.
