VEGFR1-Рецептор
Несмотря на то что этот рецептор VEGF был идентифицирован первым [ de Vries, 1992 , Shibuya, 1990 ], до сих пор нет полной ясности в отношении его функций. Начальным этапом активации рецепторов этого типа в ответ на взаимодействие с лигандами является их димеризация и последующее транс/аутофосфорилирование тирозиновых остатков цитоплазматического киназного домена. Однако показано, что действие VEGFA вызывает лишь очень слабое аутофосфорилирование VEGFR1 [ Waltenberger, 1994 , Seetharam, 1995 ]. Более того, у мышей, у которых в результате направленной мутации гена экспрессировался VEGFR1 без тирозинкиназного домена, не отмечались повышенная летальность или какие-либо явные нарушения в развитии сосудистой системы [ Hiratsuka, 1998 ].
Было сделано предположение, что основной функцией VEGFR1 может быть не столько передача митотического сигнала, сколько негативная регуляция действия VEGFA на клетки эндотелия сосудов [ Park, 1994 ]. В пользу этого предположения свидетельствует и такая отличающая этот рецептор от других VEGFR структурная особенность, как существование растворимой формы, образующейся образующейся в результате альтернативного сплайсинга [ Shibuya, 1990 , Kendall, 1993 ]. Эта форма не является трансмембранным белком, у нее отсутствует тирозинкиназный домен. Следовательно, она не способна передавать сигнал. В то же время, сохраняя способность связываться с VEGFA, растворимая форма VEGFR1 является негативным регулятором активности этого фактора роста, предотвращая его взаимодействие с рецептором VEGFR2 .
Данные экспериментов по инактивации гена также указывают на функцию VEGFR1 как негативного регулятора активности VEGFA. Мыши Flt1-/- погибают до рождения в период между 8,5 и 9,5 днями эмбрионального развития не от недостаточного развития кровеносной системы, а, напротив, от избыточного роста и дезорганизации кровеносных сосудов [ Fong, 1999 ].
Еще одной функцией рецептора VEGFR1 может быть регуляция проницаемости сосудов. VEGFR1 взаимодействует не только с VEGFA , но и с другими факторами этого семейства - VEGFB [ Olofsson, 1998 ] и PlGF [ Park, 1994 ]. Последние два фактора не являются лигандами VEGFR2 и могут конкурировать с VEGFA только за связывание с VEGFR1. Такое конкурентное ингибрование рецептора VEGFR1 может приводить к увеличению количества молекул VEGFA, связывающихся с VEGFR2. Действительно, есть данные о том, что PlGF способен усиливать действие VEGFA [ Park, 1994 ].
