VEGFR2-Рецептор
Рецептор VEGFR2 играет ключевую роль не только в эмбриональном ангиогенезе, но и в гемопоэзе . Мыши с неработающим геном Flk1 нежизнеспособны и погибают в период между 8,5 и 9,5 днями эмбрионального развития [ Shalaby, 1995 ]. У таких мышей нарушен процесс васкулогенеза , у них не только не происходит дифференцировка клеток эндотелия, но также отсутствует гемопоэз. На основании этих данных сделано предположение о существовании экспрессирующих VEGFR2 общих предшественников для клеток эндотелия и стволовых клеток гемопоэза, названных гемангиобластами ( схема 2 ). Интересно, что в присутствии VEGFA происходила преимущественная дифференцировка гемангиобластов в ангиобласты и затем в клетки эндотелия, тогда как в отсутствие этого фактора роста гемангиобласты дифференцировались в стволовые клетки гемопоэза [ Eichmann, 1997 ]. При этом экспрессия VEGFR2 сохранялась только в клетках эндотелия, тогда как в гемопоэтических клетках экспрессия этого рецептора была подавлена.
С рецептором VEGFR2 также взаимодействуют факторы роста VEGF C, VEGFD и VEGFE ( сх. 1 ). Последний из этих факторов роста кодируется ORF генома parapox-вируса [ Lyttle, 1994 ].
В настоящее время представление о том, что VEGFR2 является основным медиатором биологического действия VEGFA , стало общепризнанным.
Активация VEGFR2 вызывает стимуляцию целого ряда путей сигнальной трансдукции, обусловливающих в дальнейшем митогенез, миграцию и выживание клеток эндотелия. Об этом свидетельствуют как данные об ингибировании ангиогенеза при инактивации VEGFR2, так и данные о том, что фактор роста VEGFE , взаимодействующий только с VEGFR2, вызывал пролиферацию, хемотаксис и формирование трубчатых структур клеток эндотелия в условиях in vitro, а также стимулировал ангиогенез in vivo [ Millauer, 1993 , Millauer, 1994 , Scobe, 1997 , Meyer, 1999 , Wise, 1999 ].
Биологические последствия взаимодействия рецептора VEGFR2 с тем или иным лигандом могут различаться. Так, например, у трансгенных мышей, гиперэкспрессирующих VEGFE , наблюдалось значительное увеличение количества подкожных кровеносных сосудов, но побочных эффектов, таких как воспаление и отек, было значительно меньше, чем при индукции ангиогенеза фактором роста VEGFA [ Larcher, 1998 , Shibuya, 2006 ]. Такие различия могут быть обусловлены особенностями взаимодействия VEGFR2 с тем или иным лигандом. Так, при сравнении биологических эффектов, вызываемых факторами роста VEGFA и VEGFD в культуре клеток эндотелия, оказалось, что фактор роста VEGFD индуцировал тирозинфосфорилирование VEGFR2 намного слабее и медленнее, чем VEGFA [ Jia, 2004 ]. Вместе с тем этот эффект был более продолжительным и на более поздних сроках (60 мин) VEGFD стимулировал фосфорилирование VEGFR2 не менее эффективно, чем VEGFA. Пониженная эффективность и замедленная кинетика индуцируемого VEGFD фосфорилирования VEGFR2, скорее всего, обусловлены различиями в аффинности связывания VEGFD и VEGFA с этим рецептором: у VEGFD аффинность связывания с VEGFR2 намного ниже. Факторы VEGFA и VEGFD различались по эффективности активации тех или иных связанных с VEGFR2 сигнальных путей, что приводило к различиям в вызываемых этими двумя факторами роста биологических эффектах. Так, индуцируя миграцию клеток эндотелия, VEGFD был неспособен стимулировать их пролиферацию.
Знание особенностей ангиогенного действия того или иного фактора роста этого семейства может иметь важное значение при разработке на их основе тех или иных лекарственных препаратов, которые могут применяться в целях стимуляции ангиогенеза (например, при лечении ишемических заболеваний) или для подавления неоангиогенеза опухоли .
