VEGFR3-Рецептор
Экспрессия третьего из рецепторов VEGF на поздних стадиях эмбрионального развития все более ограничивается эндотелием лимфатической системы. Во взрослом организме VEGFR3 преимущественно экспрессирован на эндотелии лимфатических сосудов. Нарушение каскада внутриклеточной сигнализации, связанного с этим рецептором, избирательно затрагивает лимфангиогенез [ Alitalo, 2002 ]. И напротив, исследования связанного с VEGFR3 каскада сигнализации в культуре клеток эндотелия лимфатических сосудов свидетельствуют о том, что одной лишь активации VEGFR3 достаточно для того, чтобы защитить клетки от апоптоза и индуцировать их пролиферацию и миграцию [ Makinen, 2001 ].
Рецептор VEGFR3 не взаимодействует с VEGFA , его лигандами являются два других члена этого семейства: VEGFC и VEGFD ( сх. 1 ) [ Lee, 1996 , Yamada, 1997 , Achen, 1998 ]. Аналогично тому, что VEGFA играет ключевую роль в росте кровеносных сосудов, VEGFC является важным регулятором лимфангиогенеза. У мышей, нокаутных по гену Vegfc, полностью отсутствуют лимфатические сосуды, развивается тяжелый отек, и они погибают еще до рождения. Даже потеря одного Vegfc-аллеля у гетерозиготных мутантов приводит к недостаточному развитию лимфатических сосудов и лимфэдеме кожи [ Karkkainen, 2004 ].
VEGFD также обладает лимфангиогенной активностью, но не является критическим для развития лимфатической системы [ Baldwin, 2005 ].
Факторы роста VEGFC и VEGFD структурно отличаются от VEGFA : помимо VEGFA-гомологичной области они содержат протяженную СООН-область, характерной особенностью которой является наличие четырех обогащенных цистеином повторов С-Х10-С-X-С-X-С, типичных для белка колец Бальбиани 3 ( Balbiani ring 3 protein, BR3P ). Первичные белковые продукты VEGFC и VEGFD в дальнейшем подвергаются посттрансляционному протеолитическому процессингу, в результате которого отщепляются NН2-область, содержащая сигнальный пептид, и значительная часть СООН-области, так что основную часть зрелой формы этих белков составляет область, гомологичная VEGFA [ Joukov, 1997 , Stacker, 1999 ].
Как VEGFC , так и VEGFD являются лигандами рецепторов VEGFR3 и VEGFR2 , причем аффинность их связывания с тем или другим рецептором при протеолитическом созревании меняется. Незрелые формы VEGFC и VEGFD, образовавшиеся в результате частичного процессинга, связываются только с VEGFR3, тогда как зрелые формы этих белков, сохраняя способность к взаимодействию с VEGFR3, активируют также и VEGFR2 . Вследствие этой особенности биологическое действие факторов роста VEGFC и VEGFD может быть двояким: они способны активировать как лимфангиогенез через взаимодействие с VEGFR3, так и ангиогенез, стимулируя VEGFR2. Кроме того, показано, что VEGFR3 способен образовывать гетеродимеры с VEGFR2 [ Dixelius, 2003 ].
Таким образом, биологические последствия активации VEGFC и VEGFD могут быть достаточно неоднозначными и зависеть от многих факторов, в том числе от количественного соотношения в ткани рецепторов VEGFR3 и VEGFR2 .
