Антиангиогенная терапия и VEGF
VEGF (вазоэндотелиальный фактор роста) малозначим для функционирования нормальных тканей и организма, но имеет доказанное значение для жизнедеятельности опухоли, являясь одним из наиболее мощных стимуляторов неоангиогенеза.
Впервые данный пептид (точнее, один из представителей семейства VEGF - VEGF-A) был выделен и описан в 1980-х гг. под названием "фактор проницаемости сосудов" (VPF - vascular permeability factor) [ Senger, 1983 ]. Этим названием он обязан своей способности увеличивать проницаемость сосудов примерно в 1000 раз сильнее гистамина .
Показано существование ряда форм этого белка: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, плацентарного фактора роста ( PLGF ), а также структурно близких к ним гликопротеинов (PDGF) .
Увеличение продукции различных изоформ VEGF отмечается при ряде злокачественных новообразований ( раки молочной железы , легких , поджелудочной железы , почек , яичников , мочевого пузыря , опухоли мозга , множественная миелома , лимфомы и т.д.), причем в большинстве случаев повышенная экспрессия VEGF предсказывает неблагоприятный прогноз заболевания.
Ключевым стимулятором выделения VEGF является гипоксия, в связи с чем наибольшие концентрации VEGF обнаруживаются в паранекротических областях опухоли. Синтез VEGF в ответ на гипоксию стимулируется повышенным образованием фактора, индуцируемого гипоксией ( HIF-1 ). За негативную регуляцию выделения VEGF отвечает продукт гена опухолевого супрессора von Hippel-Lindau (VHL) [ Iliopoulos, 1996 ]. Снижение функции данного гена сопровождается наследственным синдромом, проявляющимся активацией неоангиогенеза и повышенным риском развития злокачественных опухолей различных локализаций (почки, головной мозг, надпочечники, поджелудочная железа и т.д.).
Действие VEGF обычно ограничивается близлежащими к месту продукции областями, однако потенциально возможно его воздействие и на отдаленные мишени. Влияние на эндотелиальные клетки VEGF оказывает путем связывания со специфическими рецепторами. Различные представители семейства VEGF (VEGF-A, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D и PLGF) с различной степенью аффинитета связываются с тремя основными тирозинкиназными рецепторами: VEGFR-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1; Flt-1), VEGFR-2 (KDR; Flk-1) и VEGFR-3 . Наиболее активный изомер (VEGF-A) реализует свое влияние на эндотелиоциты преимущественно через воздействие на VEGFR-1 и VEGFR--2. VEGFR-3 в основном задействован в образовании и функционировании лимфатических сосудов [ Ferrara, 2003 ].
Таким образом, VEGF представляется привлекательной мишенью для целевой терапии, так как потенциально позволяет реализовать все возможности антиангиогенной терапии. Для нейтрализации VEGF в настоящее время используется гуманизированные антителы к нему - бевацизумаб (авастин) .
Бевацизумаб, связываясь с молекулой VEGF, блокирует ее способность воздействовать на рецепторы.
