Антиангиогенная терапия: общие сведения
Антиангиогенная терапия по определению не направлена на излечение, так как не обладает способностью воздействовать на опухолевые клетки. Однако подавление опухолевого ангиогенеза и регрессия уже образованных опухолевых сосудов потенциально могут перевести опухоль в "спящее" состояние, при котором не происходит дальнейшего увеличения ее размеров (все вновь образованные клетки гибнут от гипоксии), и даже привести к сокращению опухоли и ее метастазов до минимального размера, обеспечивающего поступление питательных веществ в "бессосудистом" состоянии (путем диффузии). Подавление ангиогенеза может приводить и к "нормализации" внутриопухолевой сосудистой сети [ Dickson, 2007 ]. Данным феноменом ряд исследователей пытаются объяснить парадоксальный синергизм между классическими цитостатиками и антиангиогенными препаратами: хотя ожидаемым эффектом от снижения васкуляризации является одновременное снижение доставки цитостатиков, возможная "нормализация" опухолевых сосудов способна, наоборот, улучшить доставку, несмотря на сокращение числа сосудов.
Как оказалось, прямым или опосредованным токсическим воздействием на опухолевые сосуды обладают хорошо известные цитостатики: таксаны , ингибиторы топоизомеразы , пуриновые антиметаболиты , интерферон . Этот факт создал основу для метода метрономной химиотерапии , при котором классические цитостатики вводятся в дозах, значительно меньших, чем необходимо для получения "прямого" противоопухолевого эффекта, однако достаточных для повреждения эндотелия опухолевых сосудов. Цитостатики в таких дозах практически не имеют токсичности, что позволяет использовать их непрерывно на протяжении длительного времени, не давая возможности для репарации поврежденных эндотелиоцитов [ Shaked, 2005 ].
Использование в качестве мишени эндотелиальных клеток потенциально позволяет избежать или значительно отсрочить появление резистентности, так как в отличие от опухолевых клеток геном эндотелиоцитов стабилен и менее подвержен мутациям. Предварительные исследования метрономной химиотерапии при ряде солидных новообразований имели весьма обнадеживающие результаты, однако, к сожалению, так и остались пока предварительными [ Colleoni, 2002 , Burstein, 2005 ].
Необходимо признать, что ряд подходов, использовавшихся задолго до появления понятия "метрономная терапия", имел именно такой (антиангиогенный) механизм действия. Примером может служить использование поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе , когда после завершения интенсивного индукционного лечения и консолидации ремиссии пациент длительно получает низкие дозы цитостатиков, что позволяет уменьшить риск развития рецидива заболевания. Хотя данная методика и нашла широкое клиническое применение, но ее вклад в суммарную эффективность терапии невелик. Однако эти воздействия на ангиогенез не могут считаться целевыми, так как по механизму действия они не специфичны и не направлены на строго определенную мишень.
