Опухолевый ангиогенез
В норме активные процессы ангиогенеза (формирования новых кровеносных сосудов) отмечаются только в период формирования эмбриона, а потребности в них взрослого организма ограничиваются лишь определенными ситуациями (беременность, заживление ран). В здоровом взрослом организме лишь 0,01% эндотелиальных клеток находится в состоянии деления (в среднем происходит одно деление в 10 лет) [ Brien, 1989 ]. Появление и рост злокачественной опухоли в корне меняют ситуацию. Разумеется, появление опухоли и ее потребности в оксигенации и доставке питательных веществ "не предусматриваются" организмом заранее. В момент своего появления злокачественная опухоль окружена лишь ранее имевшимися сосудами, в задачи которых входило снабжение только окружающих нормальных тканей. В такой ситуации новообразование может рассчитывать на получение кислорода и питательных веществ лишь путем диффузии, а, как показывают исследования, адекватное снабжение опухоли таким путем может быть обеспечено только при крайне небольшом ее размере (1-2 куб. мм) [ Folkman, 1990 ].
Первоначально опухоль лишена стромы , клетки которой ( фибробласты и т.д.) способны и во взрослом организме вырабатывать вещества, стимулирующие образование новых сосудов (проангиогенные субстанции). Поэтому для дальнейшего роста на начальных этапах развития именно опухолевым клеткам необходимо вновь приобрести эту способность, характерную для стадии эмбрионального развития. Возможно, именно этот факт, а не только скорость деления опухолевой клетки, значительно увеличивает время до "клинически значимого" увеличения опухолевой массы. Более того, при неоднородности популяции опухолевых клеток возможны ситуации, при которых проангиогенные субстанции способна вырабатывать, например, только первичная опухоль, но не ее метастазы. Проявлением такого феномена может быть отсроченная (через 10-15 лет) "реализация" микрометастазов после радикального лечения рака молочной железы (метастазы проявляются только после "включения" в них механизмов синтеза проангиогенных субстанций) или феномен спонтанной регрессии отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли при раке почки (не способные выделять проангиогенные субстанции метастазы подвергаются обратному развитию).
Наиболее сильным стимулятором опухолевого ангиогенеза является гипоксия , которую постоянно испытывают клетки растущего новообразования, находящегося в условиях недостаточного кровоснабжения.
Способностью стимулировать ангиогенез обладают и различные вещества: VEGF ; фактор роста, выделяемый тромбоцитами ( PDGF или тимидинфосфорилаза ); фактор роста фибробластов ( FGF-1 , FGF-2 ); ангиопоэтин-1 (ang-1) и т.д., которые могут вырабатываться опухолевыми клетками, клетками стромы и эндотелия, а также экстрацеллюлярным матриксом и клетками крови [ Fukumura, 1998 ].
Как в норме, так и при опухолевом росте "противовесом" для проангиогенных субстанций являются антиангиогенные вещества. Относительный вклад проангиогенных и антиангиогенных молекул в процесс формирования опухолевых сосудов зависит от типа опухоли (гистологическое строение и происхождение), изменения их экспрессии в процессе опухолевого роста, регрессии и рецидива. Воздействие на процесс формирования новых сосудов реализуется через разные механизмы (увеличение проницаемости сосудистой стенки, привлечение циркулирующих предшественников эндотелиоцитов, стимуляция миграции и пролиферации эндотелиоцитов и т.д.).
Под воздействием ангиогенных факторов формирование сосудов во взрослом организме происходит путем привлечения из костного мозга циркулирующих эндотелиальных предшественников (ЦЭП) и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) , вероятно имеющих общего предшественника - гемангиобласт . На поверхности этих клеток обнаружены рецепторы к наиболее активному промотору ангиогенеза - VEGF [ Peichev M. et al. 2000 ]. Именно ЦЭП и ГСК, а не зрелые эндотелиоциты, отвечают за начало опухолевого ангиогенеза [ Rafii, 2000 ]. Способность этих клеток, присутствующих в костном мозге и периферической крови, индуцировать ангиогенез во взрослом организме является одной из теоретических предпосылок, объясняющих положительный эффект "аутотрансплантации" костного мозга (или мобилизованных ГСК) при лечении больных ишемической болезнью сердца .
Процесс опухолевого ангиогенеза не является физиологическим "в данном месте и в данное время", а новые сосуды, формирующиеся в опухоли, в большинстве случаев неполноценны. Дискоординация между воздействием проангиогенных и антиангиогенных субстанций, наблюдаемая при опухолевом ангиогенезе, приводит к формированию "незрелых" сосудов с нарушенной структурой сосудистой стенки, неправильной архитектоникой (взаиморасположением сосудистой сети "в пространстве"). Такая "неполноценность" во многом компенсируется повышенной проницаемостью этих сосудов и их большей плотностью (плотность микрососудов опухоли). Более того, в ряде опухолей ( рак молочной железы , рак толстой кишки , меланома ) отмечается так называемая сосудистая мимикрия , или мозаичность - ситуация, при которой часть стенки микроскопических сосудов представлена не эндотелиоцитами, а опухолевыми клетками [ Folberg, 2000 , Chang, 2000 ]. За счет такой мозаичности из опухоли массой примерно в 1 г за сутки в кровоток может попадать до миллиона опухолевых клеток [ Chang, 2000 ].
Все эти факторы прямо или косвенно увеличивают злокачественный потенциал опухоли и ее резистентность к проводимой терапии. Повышенная проницаемость опухолевых сосудов, большая плотность микрососудов и сосудистая мимикрия, с одной стороны, позволяют опухоли получать достаточное количество питательных веществ, несмотря на незрелость сосудистой сети, а с другой - облегчают процессы метастазирования. Нарушенная архитектоника и структура опухолевых сосудов приводят к высокому градиенту давления в них, что затрудняет кровоток и доставку в опухоль лекарственных веществ.
Все эти факты делают процесс ангиогенеза и уже сформированные опухолевые сосуды привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии. Потенциальными мишенями для антиангиогенной терапии могут быть вещества, стимулирующие развитие новых сосудов, рецепторы к ним, а также сами эндотелиальные клетки новообразованных сосудов.
