Короткие РНК и канцерогенез: общие сведения
В течение нескольких последних лет были открыты новые механизмы регуляции экспрессии генов, в основе которых лежат комплементарные взаимодействия коротких РНК (20-30 нуклеотидов) с мРНК-мишенями или новообразованными транскриптами в составе хроматина [ Bernstein, 2005 , Cerutti, 2006 , Sontheimer, 2005 ]. Узнавание мРНК короткими РНК приводит к подавлению трансляции, а их взаимодействие с комплементарной последовательностью новообразованного транскрипта может сопровождаться гетерохроматинизацией ( сайленсингом ) хроматина. Связаны ли нарушения этих процессов с возникновением опухолей? Обширный экспериментальный материал демонстрирует, каким образом нарушения образования и функционирования микроРНК (миРНК) , подавляющих экспрессию генов на трансляционном уровне, могут служить причиной малигнизации [ Calin, 2006a , Calin, 2006b , Esquela-Kerscher, 2006 ]. Значительно меньше исследованы возможности коротких РНК осуществлять эпигеномную модификацию генов, нарушение которой теперь рассматривается как одна из главных причин возникновения рака.
Цель множества работ - изучение эпигеномных модификаций, которые меняют экспрессию генов и наследуются в ряду клеточных поколений, но не сопровождаются нарушениями нуклеотидных последовательностей ДНК [ Epigenetics, 2006 , Bird, 2007 , Кленов, 2005 ].
В предлагаемом обзоре " КОРОТКИЕ РНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ " рассматривается возможное влияние зависимых от коротких РНК эпигеномных модификаций на возникновение рака, с учетом результатов работ, выполненных не только на млекопитающих, но и на других модельных объектах. Такое обсуждение литературных данных представляется актуальным, поскольку может помочь предвидеть направления будущих исследований эпигеномики рака. Наряду с рассмотрением нарушений функций миРНК как причины канцерогенеза, обсуждается также вопрос о роли других типов коротких РНК ( siPHK и piPHK ) в регуляции эпигеномных модификаций, нарушения которых характерны для опухолевых клеток. Этот вопрос остается малоизученным и продолжение работ в этом направлении может обнаружить новые подходы к исследованию эпигеномики рака. Возможно, siPHK оказывает не только цис-действие на репрессию прилежащих к промотору генов, но и включается в дальнодействующие и, вероятно, транс-действующие механизмы эпигеномной регуляции экспрессии генов. Этого можно ожидать, учитывая, что белки, обслуживающие путь сайленсинга с помощью siPHK ( Dicer , Argonaute ) и piPHK ( Piwi ), обнаруживаются в составе внутриядерных телец, включающих в себя крупные эволюционно-консервативные мультибелковые комплексы PcG , нарушение функционирования которых характерно для раковых клеток. Пока связь функционирования комплексов PcG с системой РНКи обнаружена только у дрозофилы [ Grimaud, 2006 ], где эти комплексы отвечают за дальнодействующие взаимодействия, обеспечивающие репрессорное действие регуляторных элементов, отстоящих от генов-мишеней на расстоянии 10 тысяч пар оснований и более или расположенных на других хромосомах [ Schuettengruber, 2007 ].
