Межклеточный контроль за возникновением рака: общие сведения
Существует множество примеров межклеточного контроля, или контроля микроокружения. Наиболее ранние экспериментальные результаты были получены при изучении контактных взаимодействий между нормальными и опухолевыми клетками. Уже в 1960-х гг. Майкл Стокер, Лео Сакс, Гарри Рубин, Джон Поль и другие показали, что добавление нормальных клеток к суспензии опухолевых клеток может очень сильно понизить эффективность образования колоний опухолевыми клетками. Для проявления этого эффекта необходим клеточный контакт. Современные исследования выявили некоторые типы этих контактов [ Glick, 2005 ]. Важную роль могут играть адгезионные соединения. Уровень экспрессии кадхерина Е - одного из основных структурных компонентов соединений такого типа - снижается в большинстве эпителиальных опухолей, обычно в результате метилирования ДНК промотора.
Другие структурные компоненты адгезионных соединений, такие как катенины или коннексины , часто мутированы. Восстановление экспрессии кадхерина путем трансфекции может обеспечить реверсию опухолевого фенотипа в нормальный. Другие структурные компоненты мембраны опухолевой клетки также могут принимать участие в осуществлении контактного контроля. Часто в опухолевых клетках наблюдается аномальная экспрессия бета-интегринов . Использование антител против аномальных опухолевых бета-интегринов может замедлить рост опухоли [ Weaver, 1997 ]. Рецепторы белков Notch и их лиганды регулируют дифференцировку и пролиферацию клеток. Их делеция в базальном слое эпидермиса мыши приводит к гиперплазии эпидермиса и раку кожи. Передача сигнала с участием белков Notch между нормальными и предраковыми клетками может способствовать подавлению опухолевого фенотипа [ Glick, 2005 ].
Этот и другие варианты контактного контроля между нормальными и опухолевыми клетками также могут объяснить приведенные выше факты тем, что многие диссеминированные опухолевые клетки никогда не образуют метастазов . На мышах было показано, что значительная часть введенных путем инъекции опухолевых клеток молочной железы как высокого, так и низкого метастатического потенциала оставались в печени в виде отдельных неделящихся клеток [ Naumov, 2002 ]. При перенесении в новых хозяев они вновь демонстрировали свое канцерогенное действие. Аналогичное состояние покоя отдельных опухолевых клеток наблюдали в случае клеток меланомы, сквамозных раковых клеток и клеток рака простаты. "Пробуждение" покоящихся опухолевых клеток может быть ускорено при нарушении равновесия в ткани, например, под действием форболовых эфиров.
Влияние микроокружения на возникновение опухоли не ограничивается только контактным контролем. Некоторые виды опухолевых клеток могут дифференцироваться и теряют свою канцероген ность в результате воздействия определенных естественных или искусственных сигналов. Наиболее наглядный эксперимент в этой области - продемонстрированная способность высокозлокачественных, но диплоидных клеток тератомы "приходить в норму" при имплантации в ранние эмбрионы мыши [ Mintz, 1975 ].
Структура микроокружения также может оказывать глубокое влияние. Плоская культура клеток рака молочной железы теряет полностью или частично свойства опухолевых клеток после ее введения в трехмерную структуру ацинарных клеток in vitro [ Nelson, 2005 ].
Таким образом, окружение опухоли может несколькими различными способами влиять на способность неопластических клеток к пролиферации in vivo. Иногда это влияние осуществляется путем прямого контакта между нормальными и опухолевыми клетками, а иногда - посредством определенных сигналов.
Если существует контроль микроокружения, он должен осуществляться с участием соответствующих рецепторов. Такие рецепторы до сих пор идентифицированы не были. Первой подсказкой в этом направлении могут быть результаты исследований, связанных с изучением соматических гибридов, полученных слиянием злокачественных и нормальных клеток.
В серии работ, выполненных в 1970-х гг., было показано, что соматические гибриды, образованные путем слияния нормальных и раковых клеток, теряют свою опухолевую природу, если сохраняют практически полный набор хромосом от обоих родителей. В случае потери хромосом от нормального родителя опухоль может возникнуть вновь [ Harris, 1969 ]. Позднее было показано, что единичные хромосомы, включая хромосомы 3, 13 и 17, сами по себе способны подавлять возникновение опухоли.
Идентификация хромосом от здорового родителя, которые часто теряются при возвращении опухолевого процесса в гибридных клетках, достоверно показала, что в этом явлении не участвует ни Rb, ни р53, ни какой-либо другой известный в то время ген-онкосупрессор.
