E-Кадхерин - опухолевый супрессор

Е-кадхерин - белок эпителиальных межклеточных адгезионных контактов, трансмембранный гликопротеин, обеспечивающий гомотипическую адгезию в эпителиальных тканях. Недостаток Е-кадхерина приводит к освобождению и транслокации в ядро его партнера по контакту бета-катенина , который активирует транскрипцию целого ряда генов, вовлеченных в контроль клеточной пролиферации и адгезии.

Снижение количества Е-кадхерина описано для многих типов карцином , является неблагоприятным прогностическим фактором и происходит преимущественно на транскрипционном уровне [ Thiery, 2002 ].

Наиболее важными репрессорами Е-кадхерина являются транскрипционные факторы Snail и Slug , в регуляцию экспрессии которых при эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП) вовлечены различные сигнальные каскады ( TGFбета , FGF и Wnt ) [ Nieto, 2002 , Peinado, 2004 ].

В настоящее время общепринято, что Е-кадхерин - главный супрессор инвазии эпителиальных опухолей. Снижение либо утрата экспрессии Е-кадхерина описаны во многих карциномах человека [ Hirohashi (1998) , Berx (2001) ]. Единственная мутация гена Е-кадхерина может быть причиной перехода от аденомы к карциноме. Экспрессия экзогенного Е-кадхерина в клетках трансформированных эпителиальных линий значительно снижает их инвазивный потенциал и восстанавливает нормальный фенотип [ Cavallaro (2004) ].

Имеются данные об ингибирующем влиянии гомофильного транссвязывания Е-кадхерина на пролиферацию клеток через взаимодействие бета-катенина , находящегося в адгезионных контактах (АК), с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) . Взаимодействие молекул межклеточной адгезии с EGFR приводит к ингибированию фосфорилирования EGFR по Tyr845, что, в свою очередь, снижает активацию ERK-независимого сигнального пути через активацию STAT5b [ Hoschuetzky (1994) , Boerner (2005) , Perrais (2007) ].

Повышенная активность рецепторных тирозинкиназ, характерная для многих опухолей, может снижаться за счет связывания рецепторов факторов роста с внеклеточным доменом Е-кадхерина [ van Hengel (2007) ].

На этапах опухолевой прогрессии эпителиальные клетки претерпевают эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), в ходе которой клетки приобретают фибробластоподобный фенотип, диссоциируют одна от другой, у них появляется способность к направленной миграции. Эти явления лежат в основе инвазии и метастазирования малигнизированных клеток. Снижение экспрессии Е-кадхерина, приводящее к разрушению межклеточных контактов, играет важнейшую роль в ЭМТ [ Thiery (2002) ].

В опухолях подавление экспрессии Е-кадхерина достигается тремя путями: транскрипционной репрессией или мутацией гена Е-кадхерина - CDH1 , а также гиперметилированием CpG-островков промотора гена [ Yoshiura (1995) , Berx (1998) , Hajra (1999) , di Croce (2003) , Peinado (2004) ]. Деацетилирование гистона НЗ, ассоциированное с генным сайленсингом в результате CpG-метилирования, было также обнаружено в ряде линий эпителиальных опухолей [ Koizume (2002) ]. Транскрипционная репрессия гена Е-кадхерина CDH1 является ключевым регулятором эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) и наиболее часто задействована на этапах прогрессии карцином .

Транскрипционные репрессоры CDH1 принадлежат к трем семействам (Snail (Snail l, Snail 2 (Slug), Snail 3), ZEB1 (DeltaEFl)/ZEB2 (SIP1) и TWIST/E47) факторов bHLH, которые взаимодействуют с промотором гена Е-кадхерина [ Cano (2000) , Comijn (2001) , Bolos (2003) ].

Белки семейства Snail в эмбриогенезе регулируют эпителиально- мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) при формировании мезодермы и гаструляции , а также образовании нервного гребня . Оверэкспрессия Snail 1 в эпителиальных клетках также вызывает ЭМТ, которая проявляется в приобретении клетками способности к направленному движению по подложке и к инвазивному поведению, что было обнаружено при исследовании инвазии клеток через гель, состоящий из коллагена IV типа [ Cano (2000) ]. На клиническом материале показано, что во многих карциномах человека, в частности при раках молочной железы , желудка , печени , толстой кишки , яичников , экспрессия Snail 1 коррелирует с угнетением экспрессии Е-кадхерина и является главным звеном метастатического каскада [ Blanco (2002) , Jiao (2002) ].

Белок Snail 1 относится к семейству транскрипционных репрессоров, содержащих четыре цинковых пальца на консервативном С-конце, которые связывают его Е2-боксами, расположенными вблизи сайта инициации транскрипции гена CDH1 [ Batlle (2000) , Barrallo-Gimeno (2005) ]. Репрессорная активность Snail 1 определяется SNAG-доменом на A-конце молекулы и регулируется центральным доменом, фосфорилирование которого киназой GSK3бета меняет субклеточную локализацию, стабильность и активность Snail 1. Кооперация с LOXL2 стабилизирует Snail 1, регулируя связывание с GSK3бета [ Peinado (2007) ].

Экспрессия Snail 2 выявляется в карциномах яичников , молочной железы , толстой кишки и меланомах .

Экспрессия Snail 1 и Snail 2 часто коррелирует с неблагоприятным клиническим прогнозом [ Peinado (2007) ].

Многочисленные сигнальные каскады, в том числе FGF, PDGF, Wnt, EGF, HGF/SF, Ras-МAРК, Ras/РIЗК/AKТ, TGFбета, Hedgehog-GLIl-пути, вовлеченные в эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) при активации онкогенов, гипоксия и микроокружение регулируют активность транскрипционных репрессоров CDH1 [ Lame (2005) ].

Транскрипционные репрессоры ZEB1/ZEB2 обнаружены в карциномах желудка , поджелудочной железы , мочевого пузыря , яичников .

Фактор TWIST выявляется в протоковом раке молочной железы , опухолях мочевого пузыря и простаты , гепатокарциномах и меланомах . В настоящее время TWIST рассматривается как фактор, играющий ключевую роль на ранних стадиях метастазирования [ Peinado (2007) , Lame (2005) ]. Показано также, что TWIST индуцирует экспрессию N-кадхерина в клетках карциномы простаты [ Alexander (2006) ].

В эпителиальных опухолях могут наблюдаться коэкспрессия и последовательное включение транскрипционных репрессоров Snail, ZEB1/ZEB2 и TWIST/E47 [ Comijn (2001) ]. Сайты связывания Snail и других репрессоров гена Е-кадхерина перекрываются. Сравнительный анализ сродства к E1/2-боксам репрессоров CDH1, Snail 1, Snail 2 и Е47 показал, что в клетке, в которой присутствуют все три репрессора, наблюдается их иерархия по степени сродства и преобладающему вкладу в репрессорный эффект. Различные репрессоры могут участвовать в специфической для разных типов опухолей или определенных стадий опухолевой прогрессии репрессии CDH1.

Транскрипционные репрессоры модулируют экспрессию как гена Е-кадхерина, так и многих других генов эпителиальных клеток. В частности, они снижают экспрессию белков плотных контактов окклюдина и клаудинов , белка десмосом плакофилина-3 , цитокератинов 17/18 , интегринов альфа3/альфа4 , актинсвязывающего белка гельзолина , изменяют спектр изоформ катенина р120 [ Peinado (2007) , de Craene (2005) ].

Проведенные исследования функционирования транскрипционных репрессоров CDH1 показали, что эти белки, вносящие вклад в эпителиально- мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), могут регулировать экспрессию многих генов, влияя на пролиферацию опухолевых клеток и их выживаемость, угнетая апоптоз , стимулируя множественную лекарственную устойчивость, что существенно для опухолевой прогрессии [ Peinado (2007) ].

Ссылки: