Гепатоцитарные ядерные факторы: панкреаспецифическая регуляция
Помимо регуляции гепатоцитарными ядерными факторами (ГЯФ) гепатоспецифической сети (см. Гепатоцитарные ядерные факторы: гепатоцитарноспецифическая регуляция ) аналогичная ситуация наблюдается и в других органах, в которых экспрессируются эти белки. Тканевая специфичность экспрессии гепатоцитарных ядерных факторов в этом случае формируется совместным действием экспрессирующихся в них ГЯФ и других тканеспецифических регуляторов.
Поджелудочная железа является самым "близким" к печени органом как по происхождению в эмбриогенезе , так и по набору экспрессируемых ГЯФ, однако в поджелудочной железе вместо "взрослых" изоформ HNF4aльфа1 экспрессируются "эмбриональные" изоформы HNF4aльфа7, контролируемые альтернативным промотором Р2 [ Boj, 2001 ].
Поджелудочная железа подразделяется на два функциональных отдела: эндокринный, состоящий из четырех типов гормонсекретирующих клеток, специализирующихся на продукции инсулина , глюкагона , соматостатина или панкреатических полипептидов , а также экзокринный, определяющий секрецию пищеварительных ферментов и состоящий из железистых и протоковых клеток [ Slack, 1995 ]. Поджелудочная железа формируется из дорзального и вентрального выростов кишечной энтодермы и в процессе органогенеза претерпевает ряд сложных морфологических перестроек. Спецификация клеток-предшественников поджелудочной железы и дифференцировка всех типов образующих ее клеток определяются очередностью активации в них панкреаспецифических факторов и ГЯФ [ Slack, 1995 , Edlund, 2001 , Habener, 2005 , Murtaugh, 2007 ], которые в этом случае правомерно рассматривать как часть общей тканеспецифической регуляторной сети.
Ранние этапы развития поджелудочной железы определяются активностью гомеобелков Pdx1 , Ptf1aльфа , H1xb9 , Isl1 , Hex , а дальнейшая спецификация различных клеточных типов связана с факторами нейрогенином-3 , Рах4 , Рах6 , NeuroD/бета2 , Nkx2.2 [ Edlund, 2001 , Habener, 2005 ]. ГЯФ не только кооперируют с этими белками при регуляции панкреаспецифических генов, но и непосредственно контролируют экспрессию ряда панкреатических транскрипционных факторов ( Pdx1 , Рах4 , нейрогенина-3 , Nkx2.2 и др.). Так, в регуляцию транскрипции гена Pdx1 , который кодирует ключевой фактор, определяющий формирование поджелудочной железы, дифференцировку различных типов образующих ее клеток и функциональную активность инсулин-продуцирующих бета-клеток, вовлечены HNF1бета , HNF6 , FoxA2 [ Murtaugh, 2007 ]. Среди ГЯФ наиболее критическую роль в морфогенезе поджелудочной железы играет HNF1бета , который необходим как для закладки этого органа, так и для спецификации различных типов клеток [ Haumaitre, 2005 ].
Экспрессия ГЯФ необходима для нормального функционирования зрелых бета-клеток поджелудочной железы, в частности для регуляции секреции инсулина . Факторы семейства HNF1 могут непосредственно связываться с промотором гена инсулина, в то время как HNF4aльфа , FoxA2 и HNF6 , по всей видимости, регулируют экспрессию инсулина через модуляцию активности HNF1 , Pdx1 , или NeuroD/p2 [ Haumaitre, 2005 , Pontoglio, 1998 , Poll, 2006 , Habener, 2005 ]. Фактор С/ЕВРбета, напротив, является негативным регулятором транскрипции гена инсулина.
Факторы FoxA контролируют активность маркера экзокринных клеток панкреатической альфа-амилазы [ Cockell, 1995 ], регулируют дифференцировку и экспрессию проглюкагона в альфа-клетках [ Friedman, 2006 ].
Помимо регуляции тканеспецифических генов, ГЯФ влияют на морфологические свойства клеток. Экспрессия доминантно-негативной формы HNF1aльфа в Р-клетках не только приводит кдерегуляции секреции инсулина, но и вызывает нарушение адгезионных контактов благодаря подавлению транскрипции Е-кадхерина [ Yamagata, 2002 ]. Снижение экспрессии транскрипционной мишени ГЯФ Pdx1 необходимо для активации гена цитокератина 19 , специфического для протоковых клеток поджелудочной железы [ Deramaudt, 2006 ].
