Гепатоцитарные ядерные факторы: гепатоцитарноспецифическая регуляция
Гепатоцитарные ядерные факторы (ГЯФ) играют важную роль в формировании и дифференцировке целого ряда эпителиальных тканей. Как видно из табл. 1 , только в печени на разных стадиях онтогенеза можно наблюдать экспрессию всех известных ГЯФ, направление и уровень дифференцировки печени однозначно формируется их последовательной активацией и кооперативным действием.
Последовательная активация гепатоцитарных ядерных факторов и строгая специфичность их экспрессии определяют ключевые этапы развития печени в эмбриогенезе [ Zaret, 2002 , Zaret, 2004 , Zhao, 2005 ]. Зачаток печени образуется из части клеток вентральной энтодермы передней кишки под действием сигналов от перикардиальной мезодермы. Компетентность определенных клеток к принятию такого индуцирующего сигнала обеспечивает активация FoxA2 , который изменяет нуклеосомную организацию и облегчает связывание с регуляторными районами других транскрипционных факторов.
В дальнейшем гепатобласты, формирующие зачаток печени, постепенно дифференцируются, образуя два типа клеток: гепатоциты , основные функциональные клетки печени, и холангиоциты , выстилающие желчные протоки. Постепенно происходит формирование сложной структуры органа - образование печеночных балок, синусоидов, желчных протоков и всего комплекса кровоснабжения печени. При формировании печеночных балок гепатоциты приобретают полярность и формируют плотные и щелевые контакты. Эти процессы сопровождаются дальнейшим усложнением регуляторной сети ГЯФ.
Критическая роль в гепатоцитарной дифференцировке и морфогенезе эмбриональной печени принадлежит HNF4aльфа . Тканеспецифический транскрипционный профиль зрелых гепатоцитов в значительной мере определяется активностью факторов HNF1aльфа , HNF4aльфа и C/EBPaльфа . Дифференцировку холангиоцитов контролирует сигнальный каскад HNF6 - HNF1бета .
Между ГЯФ существуют сложные взаиморегуляторные связи, что позволяет говорить о существовании сложной четко контролируемой регуляторной сети [ Tranche, 1992 , Cereghini, 1996 , Лазаревич, 2000 , Locker, 2001 , Schrem, 2002 ]. Транскрипционная иерархия между ее отдельными компонентами активно исследуется, однако пока изучена не полностью.
Помимо гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ) в гепатоспецифическую регуляторную сеть на разных этапах онтогенеза вовлекаются дополнительные транскрипционные факторы ( GATA4 и GATA6 , FTF , COUP-TFI и COUP-TFII , и некоторые другие), вносящие вклад в стадиеспецифичность экспрессии функциональных генов.
В зависимости от стадии развития изменяются не только спектр экспрессируемых в печени ГЯФ, но и иерархия их регуляторных взаимосвязей [ Kyrmizi, 2006 ]. Эти различия определяются как спектром ГЯФ, экспрессирующихся в данный момент в клетке, так и активностью других, втом числе нетканеспецифических сигнальных путей, уровнем экспрессии кофакторов и антагонистов, посттрансляционными модификациями белков. Дополнительную сложность регуляторной системы определяют авторегуляторные механизмы, реципрокная регуляция экспрессии ГЯФ, возможность гетеродимеризации между белками одного семейства с различными трансактивационными потенциалами, компенсация дисфункции одного из членов семейств за счет активности родственных факторов.
