C/EBP-Белки

В настоящее время охарактеризовано шесть белков С/ЕВР. Они содержат основной ДНК-связывающий домен bZIP, N-концевой транс- активационный домен и спиральную структуру типа " лейциновая застежка ", которая обеспечивает димеризацию [ Schrem, 2004 ]. Эти факторы имеют сходную структуру, образуют гомо- и гетеродимеры и связываются с общей последовательностью ДНК. Для С/EBPaльфа и С/ЕВРбета описаны укороченные формы, лишенные транс-активационного домена, которые являются негативными регуляторами транскрипции. Таким образом, благодаря гетеродимеризации активационные свойства факторов С/ЕВР могут значительно модулироваться в различных типах клеток.

Различные сочетания белков семейства С/ЕВР играют важную роль в органогенезе и дифференцировке многих типов эпителиальных клеток . В гепатоцитах экспрессируются С/ЕВPaльфа, С/ЕВРбета и С/ЕВРдельта. Они регулируют процессы энергетического метаболизма , глюконеогенеза , воспалительного ответа , детоксикации ксенобиотиков , мочевины и билирубина [ Schrem, 2004 ]. С/ЕВРaльфа также играет важную роль в дифференцировке жировой ткани, легкого, кожи, гематопоэтических клеток [ McKnight, 2001 , Cassel, 2003 ]. С/ЕВРбета критичен для функциональной дифференцировки клеток молочной железы , макрофагов и фолликул яичника [ Zahnow, 2002 , Ramji, 2002 ].

Белки семейства С/ЕВР участвуют в контроле пролиферации и апоптоза в различных тканях [ Ramji, 2002 ]. Соотношение уровней экспрессии С/EBPaльфа и С/ЕВРбета связано с пролиферативным статусом клетки. В покоящихся гепатоцитах поддерживается постоянный баланс уровней С/EBPaльфа и С/ЕВРбета. Повреждения печеночной ткани, сопровождающиеся регенерацией, характеризуются быстрым падением уровня С/EBPaльфа и активацией С/ЕВРбета, при этом общее количество С/ЕВР в клетке остается неизменным [ Greenbaum, 1995 ].

Инактивация С/ЕВРбета у мышей существенно замедляет пролиферацию при регенерации печени [ Greenbaum, 1998 ], у С/ЕВРaльфа-/- мышей, напротив, наблюдается гиперплазия печени [ Flodby P. et al. 1996 ].

Предложено несколько возможных механизмов антипролиферативного действия С/EBPaльфа: стабилизация ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) 2 p21Waf1/Cip1, взаимодействие с pRB-подобными факторами, блокирование активности факторов E2F и подавление транскрипции с-mус, взаимодействие с ремоделирующим хроматин комплексом SWI/SNF, с транскрипционным фактором Mах, связывание и подавление активности комплексов CDK2-циклин Е и CDK4-циклин D [ Schuster, 2006 , Fuchs, 2007 ]. По всей видимости, из-за способности С/ЕВPaльфа взаимодействовать со многими регуляторными белками механизм его участия в индукции митотического ареста зависит от конкретного клеточного контекста.

Таким образом, через модуляцию активности факторов семейства С/ЕВР может осуществляться координированная регуляция процессов дифференцировки и пролиферации в различных типах клеток.

Ссылки: