Дисфункция гепатоцитарных ядерных факторов в опухолях: общие сведения
Появившиеся в последние несколько лет данные о нарушении функции гепатоцитарных ядерных факторов в различных типах эпителиальных опухолей обобщены в табл. 2 . Отметим, что мутации, делеции и подавление экспрессии транскрипционных факторов наблюдаются преимущественно в опухолях тех типов ткани, в дифференцировке которых они играют наиболее значимую роль. Так, снижение экспрессии антипролиферативного белка С/ЕВРальфа зарегистрировано при канцерогенезе молочной железы , кожи , легкого [ Schuster, 2006 , Fuchs, 2007 ]. При раке легкого отмечается прямая корреляция степени дифференцировки и уровня экспрессии этого гена. Более того, описана возможность частичной реверсии злокачественного фенотипа при восстановлении экспрессии С/ЕВРальфа [ Halmos, 2002 ]. По-видимому, значимость инактивации С/ЕВРальфа в опухолях этого типа не ограничивается непосредственной антипролиферативной активностью этого фактора. Одним из следствий нарушения нормальной функции этого гена может быть подавление транскрипции FoxA2 , который в клетках этого типа является прямой транскрипционной мишенью С/ЕВРальфа . Восстановление экспрессии FoxA2 в опухолевых клетках вызывает остановку пролиферации и индукцию апоптоза [ Halmos, 2004 ]. Показано, что и FoxA2 , и С/ЕВРальфа критичны для спецификации и дифференцировки эпителия дыхательных путей в процессе эмбрионального развития [ Cardoso, 2006 ].
Аналогичная ситуация наблюдается для факторов семейства HNF1 , которые необходимы для морфогенеза и дифференцировки почек, регулируют ряд тканеспецифических генов и инактивация которых является частым событием при раке почки и ряде других патологий [ Rebouissou, 2005 ].
Другой вариант нарушения функции транскрипционных факторов - их гиперэкспрессия в опухолях тех тканей, где нормальный уровень этих белков невысок, может приводить к изменению профилей активности генов, участвующих в контроле пролиферации и морфогенеза. Такая ситуация описана, например, в клетках эстрогензависимого протокового (подтип A) рака молочной железы и в опухолях простаты , гиперэкспрессирующих FoxA1 [ Nakshatri, 2007 , Mirosevich, 2006 ]. Транскрипционные факторы FoxA способны модулировать конформацию участков хроматина, делая их доступными для посадки других регуляторных белков, сайты связывания которых расположены поблизости. В гормон-зависимых опухолевых клетках факторы FoxA облегчают взаимодействие ядерных рецепторов с соответствующими респонсивными сайтами, нередко расположенными в непосредственной близости от последовательностей, узнаваемых FoxA [ Laganiere, 2005 ]. Такой сценарий реализуется, например, при FoxA1 -зависимой активации промотора онкогена циклина D1 в экспрессирующих эстрогеновый рецептор опухолях молочной железы, что приводит к ускорению пролиферации [ Eeckhoute, 2006 ]. В клетках простаты FoxAl необходим для андрогензависимой активации ряда тканеспецифических генов, например специфического антигена простаты [ Gao, 2003 ]. FoxA1 и FoxA2 дифференциально экспрессируются в различных типах опухолей простаты , причем FoxA2, выявляющийся преимущественно в злокачественных опухолях простаты , по-видимому, может активировать андрогенреспонсивные гены рецептор- и лиганд-независимо [ Mirosevich, 2006 ]. Эти наблюдения позволяют не только говорить о прогностическом значении гиперэкспрессии гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ) в некоторых типах новообразований, но и рассматривать их как перспективные мишени для противоопухолевой терапии.
