HNF4aльфа: Экспрессия и транскрипционная активность
Между гепатоцитарными ядерными факторами (ГЯФ) (и, вероятно, компонентами других тканеспецифических сетей) существует сложная система взаимной регуляции, которая значительно модифицируется в зависимости от стадии развития и тканеспецифического контекста. В табл. 1 обобщены данные об описанных в литературе регуляторах транскрипции каждого ГЯФ, полученные при исследовании различных экспериментальных систем и стадий онтогенеза. Эти сведения иногда противоречивы и отражают скорее возможности регуляции, чем точную картину иерархических связей, реализуемых в конкретном клеточном контексте. Центральное место HNF4aльфа в контроле гепатоцитарной дифференцировки определяется, вероятно, не только крайне широким спектром его мишеней, но и множеством факторов, которые влияют на его экспрессию и (или) транскрипционную активность.
Транскрипция гена HNF4aльфа может происходить с двух независимо регулируемых промоторов [ Nakhei, 1998 ].
В промоторе Р1, контролирующем экспрессию "взрослых" изоформ, выявлены сайты связывания факторов семейств HNF1 , FoxA , HNF6 и GATA6 [ Kyrmizi, 2006 , Hatzis, 2001 ]. Предполагается существование двух основных альтернативных механизмов активации экспрессии HNF4aльфа1 : кооперативного действия факторов HNF1бета и GATA6 на ранних этапах онтогенеза или синергичной активации факторами HNF1aльфа и HNF6 в дифференцированных клетках [ Hatzis, 2001 ].
В регуляции активности Р1 могут также принимать участие FTF и COUP-TFII (последний - в качестве негативного регулятора) [ Hatzis, 2001 , Pare, 2001 ].
Для обеспечения максимальной экспрессии HNF4aльфа1 в дифференцированных клетках необходим энхансер, в котором картированы сайты связывания С/ЕВР , HNF4 , FoxA , HNF1 и сайты связывания ядерных рецепторов [ Bailly, 2001 ].
Альтернативный промотор Р2 находится на расстоянии 45,6 тысяч пар нуклеотидов от Р1. Его способны активировать факторы HNF1aльфа , HNF1бета , HNF6 и панкреатический регуляторный фактор Pdx1 , который, по- видимому, определяет экспрессию "эмбриональных" изоформ в поджелудочной железе . Подавление активности промотора Р2 в дифференцированных гепатоцитах связано, возможно, с репрессорным действием HNF4aльфа1 [ Kyrmizi, 2006 , Thomas, 2001 , Briancon, 2004 ].
Проведенные исследования на модели дедифференцированной гепатоцеллюлярной карциномы (ГК) мыши, показали, что экзогенная экспрессия ни одного из гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ) , которые по литературным данным являются активаторами транскрипции HNF4aльфа, не достаточна для восстановления его экспрессии в исследуемой системе. Что не исключает возможной роли этих факторов в опухолевой прогрессии, однако свидетельствует в пользу того, что нарушение экспрессии какого- либо ГЯФ не может рассматриваться как основная причина репрессии HNF4aльфа в изучаемой системе.
