HNF4-Белки

У млекопитающих идентифицировано два представителя семейства - HNF4aльфа (NR2A1) [ Sladek, 1990 ] и HNF4гамма (NR2A2), который не экспрессируется в печени и пока мало изучен [ Drewes, 1996 ].

По своей структуре эти факторы относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, подсемейству NR2 и наиболее родственны рецепторам X ретиноевой кислоты . Как и другие белки этого типа, они содержат два ДНК-связывающих домена типа " цинковые пальцы " и С-концевой район, обеспечивающий димеризацию и возможное связывание лиганда [ Sladek, 2001 ].

Ядерный рецептор HNF4альфа является одним из центральных звеньев гепатоспецифической регуляторной сети. Нарушение экспрессии этого гена ассоциировано с прогрессией гепатоцеллюлярных карцином (ГК) грызунов и человека и приводит к ускорению пролиферации, нарушению эпителиальной морфологии и дедифференцировке. Причиной нарушения функции HNF4aльфа при прогрессии ГК может стать не только нарушение структуры этого гена, но и изменение активности различных сигнальных каскадов, контролирующих его активность. Исследования, проведенные на модельной системе одноступенчатой прогрессии ГК мыши, показали, что восстановление функции HNF4aльфа в дедифференцированных клетках вызывает частичную реверсию злокачественного фенотипа как in vitro, так и in vivo.

Предполагаемыми лигандами HNF4aльфа, способными взаимодействовать с лиганд-связывающим доменом HNF4aльфа и изменять его способность к димеризации и связыванию с ДНК in vitro, являются ацил-КоA-тиоэфиры жирных кислот [ Hertz, 1998 ]. В то же время типичных для взаимодействия лиганд-рецептор изменений конформации HNF4aльфа и его способности связываться с коактиваторами при действии этих веществ in vivo не показано [ Ruse, 2002 ].

HNF4aльфа взаимодействует с ДНК в виде гомодимера. Другие ядерные рецепторы не димеризуются с HNF4aльфа, но могут участвовать в регуляции контролируемых им генов, конкурируя за общие сайты связывания [ Sladek, 2001 ].

Описано девять изоформ HNF4aльфа, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Во взрослой печени и дифференцированных гепатомах преобладают изоформы aльфа1-aльфа6, транскрибирующиеся с основного промотора Р1 [ Nakhei, 1998 , Torres-Padilla, 2001 ]. Транскрипция изоформ aльфа7-aльфа9, отличающихся от других вариантов N- концевой последовательностью, регулируется альтернативным промотором Р2, который активен в стволовых клетках эмбриональной печени, бета-клетках поджелудочной железы и культурах дедифференцированных гепатом [ Nakhei, 1998 , Torres-Padilla, 2001 , Thomas, 2001 ]. "Взрослые" (aльфа1-aльфа6, далее в тексте - HNF4aльфа1) и "эмбриональные" (aльфа7-aльфа9, далее - HNF4aльфа7) изоформы имеют разные трансактивационные свойства: aльфа7-форма эффективнее активирует промоторы ранних гепатоцитарных генов (например, альфа-фетопротеина ), a aльфа1 - гены основных дифференцировочных маркеров печени [ Torres-Padilla, 2002 ].

Инактивация HNF4aльфа у мышиных эмбрионов приводит к аномальной гаструляции , связанной с нарушением развития висцеральной энтодермы [ Duncan, 1997 ]. HNF4aльфа не критичен для формирования зачатка печени, но необходим для дифференцировки гепатоцитов и эпителиального морфогенеза в процессе развития [ Li, 2000 , Parviz, 2003 ].

HNF4aльфа регулирует экспрессию широкого спектра гепатоспецифических генов, вовлеченных в метаболизм аминокислот, липидов, углеводов, холестерола и ксенобиотиков, транспорт ионов и липидов, компонентов системы коагуляции крови и регуляции протеолиза [ Sladek, 2001 , Battle, 2006 ]. HNF4aльфа участвует в контроле пролиферации и поддержании эпителиальной морфологии в некоторых типах клеток. Кроме того, HNF4aльфа участвует в дифференцировке клеток поджелудочной железы [ Nammo, 2008 , Gupta, 2007 ], формировании крипт, созревании муцинпродуцирующих бокаловидных клеток и регуляции экспрессии целого ряда тканеспецифических генов при эмбриональном развитии кишечника и дифференцировке энтероцитов [ Garrison, 2006 , Stegmann, 2006 ]. В бета-клетках поджелудочной железы HNF4aльфа регулирует гены, участвующие в контроле пролиферации [ Gupta, 2007 ], метаболизме глюкозы и секреции инсулина [ Wang, 2000 ]. Дифференциальная экспрессия HNF4aльфа в эпителии почки (клетки проксимальных почечных канальцев) и его участие в регуляции тканеспецифических генов позволяют предполагать необходимость HNF4aльфа для дифференцировки этого органа [ Jiang, 2003 , Lucas, 2005 ].

Ссылки: