Гепатоцитарные ядерные факторы и гепатоканцерогенез
Общий характер выявленных закономерностей (см. Гепатоцитарные ядерные факторы: нарушения при гепатоканцерогенезе ) подтвердился при анализе уровней экспрессии генов в панели химически индуцированных перевиваемых ГК мышей независимого происхождения с различным уровнем дифференцировки и скоростью роста, а также в клинических образцах ГК человека. Из 50 генов, кодирующих гепатоцитарные ядерные факторы (ГЯФ), маркеры гепатоцитарной дифференцировки, адгезионные молекулы, факторы роста, возможные онкогены и антионкогены для этого типа опухолей, наиболее четкая зависимость от уровня дифференцировки и обратная корреляция со скоростью роста были выявлены для HNF4aльфа1 . Сходные закономерности экспрессии отмечены для транскрипционных факторов, являющихся прямыми или опосредованными мишенями HNF4aльфа , ( HNF1aльфа , HNF1бета , FoxA3 и др.). В дифференцированных опухолях наблюдалась индукция экспрессии "эмбриональных" изоформ HNF4aльфа по сравнению с нормальной печенью, что свидетельствует о частичной активации дедифференцировочных программ на этом этапе канцерогенеза. В наиболее злокачественных вариантах ГК наблюдалось координированное подавление транскрипции и взрослых, и эмбриональных изоформ HNF4aльфа. Среди проанализированных гепатоцеллюлярных карцином (ГК) человека, не ассоциированных с инфекцией вирусами гепатита, частота снижения уровня экспрессии HNF4aльфа1 в опухоли по сравнению с таковой в образцах окружающей неопухолевой ткани составила около 70%.
Полученные результаты указывают на существование четкой зависимости между дифференцировочным статусом опухоли, ее морфологическими характеристиками, скоростью роста и спектром экспрессии тканеспецифических регуляторов транскрипции. Проведенные исследования показали, что подавление экспрессии HNF4aльфа1 является частым событием гепатоканцерогенеза и обусловливает у опухолевых клеток целый ряд селективных преимуществ. В совокупности с полученными ранее результатами эти данные свидетельствуют о важной роли инактивации HNF4aльфа в прогрессии опухолей печени.
Нарушение функциональной активности HNF4aльфа1 и его транскрипционной мишени HNF1aльфа описано также в карциномах почки человека [ Sel, 1996 , Anastasiadis, 1999 ]. Таким образом, эти факторы являются вероятными опухолевыми супрессорами в клетках печени и почек, т.е. именно в тех органах, в эмбриональном развитии и тканеспецифической дифференцировке которых сигнальный каскад HNF4aльфа1 / HNF1aльфа играет наиболее существенную роль. По-видимому, это наблюдение справедливо и для других гепатоцитарных ядерных факторов.
