TGFбета: Контроль пролиферации и дифференцировки эпителиальных тканей
TGFбета играет двоякую роль в контроле пролиферации и дифференцировки печени и других эпителиальных тканей. В нормальных гепатоцитах он блокирует пролиферацию и способствует дифференцировке клеток. В трансформированных клетках активация TGFбета-индуцируемых сигнальных каскадов может стимулировать эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) за счет регуляции генов, кодирующих компоненты матрикса, интегрины и металлопротеиназы. Получен целый ряд свидетельств того, что сигнальный каскад TGFбета оказывает существенное влияние на НNF4альфа -зависимую дифференцировку гепатоцитов. HNF4aльфа может физически взаимодействовать с ключевыми эффекторами TGFбета-зависимой сигнализации - транскрипционными факторами Smad3 и Smad4 [ Chou, 2003 ].
В иммортализованных мышиных гепатоцитах, экспрессируюших конститутивно активный c-Met (MMH), TGFp индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и дедифференцировку, сопровождающуюся подавлением транскрипции HNF1aльфа и HNF4aльфа [ Spagnoli, 2000 ]. Подавление экспрессии HNF4aльфа описано также при TGFбета-индуцированном ЭМП в культурах эмбриональных крысиных гепатоцитов [ Valdes, 2002 ] и в ММН-гепатоцитах, трансформированных онкогеном Ha-Ras [ Gotzmann, 2002 ]. Во всех этих случаях авторы наблюдали гиперэкспрессию гена Snail . Было показано, что гиперэкспрессия Snail в ММН-клетках достаточна для индукции ЭМП, подавления экспрессии ряда эпителиальных адгезионных белков, активации матриксной металлопротеиназы 2 и подавления транскрипции HNF4aльфа за счет непосредственного связывания Snail с промотором HNF4aльфа1 [ Cicchini, 2006 ].
Таким образом, по крайней мере часть эффектов, вызываемых активацией сигнального пути TGFбета в этой системе, обусловлена Snail- зависимым подавлением активности гена HNF4aльфа1 .
Показано также, что обработка первичных крысиных гепатоцитов TGFбета наряду с дедифференцировкой вызывает подавление транскрипции HNF4aльфа за счет активации транскрипционного фактора WT1 [ Berasain, 2003 ].
Еще одним предполагаемым механизмом влияния TGFбета на транскрипционную активность HNF4aльфа является TGFбета-зависимая протеасомная деградация этого белка, описанная в клетках человеческой гепатомы HepG2 [ de Lucas, 2004 ].
