Тканеспецифические факторы и трансдифференцировка
Четкая регуляция активности тканеспецифических транскрипционных сетей имеет принципиальное значение для реализации и поддержания тех или иных дифференцировочных программ. Появляется все больше доказательств того, что дерегуляция одного или нескольких мастер-генов способна полностью изменить судьбу клетки. Так, например, эктопическая экспрессия Pdx1 достаточна для индукции панкреатической трансдифференцировки и активации продукции инсулина в клетках печени или гепатомы HepG2 [ Meivar-Levy, 2007 , Sapir, 2005 , Li, 2005 ]. Параллельно Pdx1 индуцирует гепатоцитарную дедифференцировку - подавляет транскрипцию генов, специфических для взрослой печени, гена, кодирующего транскрипционный фактор С/ЕВРбета , а также активирует экспрессию онкоэмбрионального белка альфа-фетопротеина (АФП) . Подавление активности C/EBPбета является необходимым условием Pdx1-зависимой трансдифференцировки в этой системе [ Meivar-Levy, 2007 ].
Зктивация экспрессии С/ЕВРбета в культуре экзокринных клеток поджелудочной железы AR42J-B13, напротив, индуцирует трансдифференцировку в сторону гепатоцитарного фенотипа, которая характеризуется репрессией панкреаспецифических генов, ядерной транслокацией HNF4aльфа и индукцией гепатоцитарных дифференцировочных маркеров [ Shen, 2000 ]. В то же время Pdx1 -независимого подавления активности С/ЕВРбета недостаточно для индукции панкреатической дифференцировки клеток печени [ Meivar-Levy, 2007 ].
По-видимому, трансдифференцировка при изменении активности одного из ключевых тканеспецифических транскрипционных факторов возможна не только для таких близких по происхождению типов клеток, как гепатоциты и экзокринные клетки поджелудочной железы. При аденовирусопосредованной экспрессии в печени мыши гипофизарного транскрипционного фактора 1 (Pit-1), который определяет дифференцировку нескольких типов клеток гипофиза, описана трансдифференцировка гепатоцитарных клеток- предшественников в клетки, синтезирующие пролактин, гормон роста и тиреоидстимулирующий гормон Р [ Lee, 2005 ].
