Регуляция активности HNF4aльфа
Безусловно, регуляция активности HNF4aльфа может происходить не только на транскрипционном уровне. Активность этого фактора зависит от его взаимодействия с различными кофакторами, неравномерно представленными в различных типах клеток, ацетилирования, фосфорилирования, осуществляемого различными киназами, и скорости деградации белка [ Schrem, 2002 , Sladek, 2001 ]. Предполагается также, что транскрипционная активность HNF4aльфа может модулироваться вероятными лигандами, однако достоверной лиганд-зависимой регуляции функции HNF4aльфа in vivo пока не описано. По всей видимости, механизмы инактивации HNF4aльфа и ее последствия могут варьировать в разных типах клеток в зависимости от присутствия других транскрипционных факторов и активности различных сигнальных каскадов. Вероятно, эти отличия влияют и на спектр генов-мишеней HNF4aльфа в каждой конкретной системе.
Приведенные данные, полученные на различных модельных системах, в том числе на культурах нормальных и опухолевых клеток, в которых искажены многие регуляторные взаимосвязи, реализующиеся in vivo, пока не позволяют определить общий механизм контроля HNF4альфа-зависимой транскрипции. Однако полученные данные четко указывают на важную роль клеточного микроокружения в регуляции активности тканеспецифических транскрипционных факторов, контролирующих дифференцировку нормальных и опухолевых гепатоцитов. Судя по всему, аналогичные регуляторные механизмы могут реализовываться и в других типах эпителиальных тканей. Так, подробно описано участие факторов семейства С/ЕВР , которые играют важную роль в дифференцировке эпителия молочной железы, в индуцируемой внеклеточным матриксом (ВКМ) тканеспецифической активации гена as1-казеина и бета-казеина [ Myers, 1998 , Jolivet, 2005 ]. Еще одной иллюстрацией этого тезиса является Snail -зависимая репрессия HNF1бета , необходимого для дифференцировки почечного эпителия, который в свою очередь определяет подавление экспрессии специфического для этого типа клеток кадхерина-16 и нарушение эпителиального гомеостаза [ Boutet, 2006 ].
