Эпителиально-мезенхимальная трансформация в нормальном морфогенезе
Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) - один из основных морфогенетических процессов, являющихся непременной и важнейшей частью практически всех эмбриогенезов Metazoa. Происхождение Metazoa с несколькими зародышевыми листами из однослойных колониальных Protozoa также является продуктом полной ЭМТ, согласно теории Мечникова, или неполной ЭМТ, согласно теории Геккеля [ Иванов, 1968 ]. Полная или неполная эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) - основа гаструляции у разных типов животных. У позвоночных полная ЭМТ является основой первой стадии эволюции нервного гребня [ Васильев, 2006 ], а неполная ЭМТ - основой процессов ангиогенеза и многих вариантов органогенеза.
Существенным шагом вперед в изучении эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) стала разработка экспериментальной модели этого процесса в клеточной культуре. Оказалось, что если добавить в культуру эпителия белок, называемый рассеивающим фактором ( HGF/SF ), то индуцируется ЭМТ: островки тесно спаянных друг с другом дисковидных эпителиоцитов распадаются на множество удлиненных и активно движущихся поодиночке клеток мезенхимального типа [ Gherardi, 1991 ]. Белок HGF/SF in vivo вырабатывается многими клетками мезенхимального происхождения и, возможно, играет роль в морфогенетических преобразованиях близкорасположенных клеток эпителия. Полная эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) наблюдается при воздействии HGF/SF на эпителиальные островки, растущие в обычных культуральных сосудах с плоским дном. Тот же белок при действии на культуры таких же клеток, растущие в сосудах с дном, покрытым коллагеновым гелем (сетью переплетающихся коллагеновых волокон), вызывает рост эпителия в виде тяжей и трубок [ Gherardi, 1991 ]. Здесь клетки не отрываются полностью одна от другой, но контакты между ними уменьшаются, клетки вытягиваются, а краевые клетки направленно движутся вперед, удлиняя весь клеточный тяж.
Пока неясно, что определяет полный или неполный тип ЭМТ. По-видимому, речь здесь идет о типе взаимодействия клеток с подлежащим матриксом, например о числе интегриновых фокальных контактов. Детально исследованы многие стадии каскада сигнальных путей, активируемого HGF/SF и приводящего к полной ЭМТ [ Thiery, 2002 ]. Изучен специфический рецептор HGF/SF - белок Met . Показано, что на промежуточных этапах активируются специфические белки Snail и другие. Естественно, что при ЭМТ исчезают многие специфичные для эпителиев белки, например белки кератиновой группы, из которых построены промежуточные филаменты, типичные для всех эпителиев. Эти кератины исчезают и заменяются виментином - белком промежуточных филаментов, типичным для всех клеток мезенхимального происхождения. Аналогично Е-кадхерин (белок эпителиальных межклеточных адгезионных контактов) заменяется N-кадхерином (белком контактов соединительно-тканных клеток) [ Thiery, 2002 ]. Меняется и морфология этих контактов. Другие типы эпителиальных контактов (плотные контакты, десмосомы) вообще исчезают вместе с характерными для них специфичными белками ( ZO-1 , десмоплакины и многие другие).
Многое неизвестно об изменениях актинового цитоскелета при эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ). Характерные для индивидуальных дисковидных эпителиальных клеток кольцевые актин- миозиновые прикраевые пучки исчезают уже на ранних этапах ЭМТ. Тонкие прямые актин-миозиновые пучки в небольшом количестве при ЭМТ сохраняются. Исчезают и зрелые интегриновые фокальные контакты с матриксом. О механизмах этих перестроек цитоскелета и адгезионных структур почти ничего не известно. Естественным казалось предположение о том, что одной из ранних мишеней каскада, вызываемого активизацией Met, являются межклеточные контакты. Однако эта гипотеза не подтверждается, так как Е-кадхериновые адгезионные структуры сохраняются вплоть до поздних стадий ЭМТ [ de Rooij, 2005 ].
Одно из ранних проявлений воздействия HGF/SF на чувствительный эпителий - индукция образования по краю клетки участков полимеризации актиновых микрофиламентов. Возможно, это как-то связано с диссоциацией межклеточных контактов, но детально не изучено. Об изменениях системы микротрубочек при эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) практически ничего не известно. Резких видимых изменений микротрубочек при ЭМТ не наблюдается.
