Эпителиально-мезенхимальная трансформация и канцерогенез
Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) был впервые описан как морфологическая перестройка, которая определяет ряд ключевых стадий обособления и формирования эмбриональных тканей [ Savagner, 2001 , Thiery, 2002 ]. Позже оказалось, что ЭМП играет важную роль в прогрессии эпителиальных опухолей в сторону дедифференцированного, более злокачественного фенотипа.
Основными критериями ЭМП являются утрата эпителиальной полярности, разделение на отдельные клетки и дисперсия при приобретении клеточной подвижности. При этом происходит разрушение плотных контактов, адгезионных контактов и десмосом и реорганизация комплексов, обеспечивающих прикрепление клетки к субстрату. Утрата полярности клеток ведет к изменению цитоскелета. Одним из маркеров ЭМП является переход от цитокератиновых промежуточных филаментов к виментиновым. ЭМП сопровождается изменением профилей транскрипции генов, в том числе компонентов цитоскелета и внеклеточного матрикса (ВКМ), а также протеолитических ферментов, участвующих в деградации последнего [ Savagner, 2001 ].
Процессы эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в раннем развитии и при канцерогенезе определяются схожими эффекторными механизмами [ Savagner, 2001 , Thiery, 2002 , Thiery, 2006 ]. ЭМП индуцируется сигналами, поступающими извне клетки. Это прежде всего растворимые ростовые факторы ( эпидермальный фактор роста (EGF) , фактор роста гепатоцитов (HGF/SF) , факторы роста фибробластов (FGF) , инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующие факторы роста (TGF) и компоненты матрикса ( фибронектин , ламинин 5 , коллаген ). Взаимодействие ростовых факторов со специфическими мембранными рецепторами приводит к активации внутриклеточных сигнальных каскадов, которые индуцируют нарушение межклеточных контактов и перестройки цитоскелета.
Одним из наиболее общих механизмов ЭМП, описанным для большинства типов эпителиальных клеток, является подавление экспрессии Е-кадхерина , трансмембранного гликопротеина, обеспечивающего гомотипическую адгезию в эпителиальных тканях. Недостаток Е-кадхерина приводит к освобождению и транслокации в ядро его партнера по контакту бета-катенина , который активирует транскрипцию целого ряда генов, вовлеченных в контроль клеточной пролиферации и адгезии. Снижение количества Е-кадхерина описано для многих типов карцином , является неблагоприятным прогностическим фактором и происходит преимущественно на транскрипционном уровне [ Thiery, 2002 ]. Наиболее важными репрессорами Е-кадхерина являются транскрипционные факторы Snail и Slug , в регуляцию экспрессии которых при ЭМП вовлечены различные сигнальные каскады ( TGFбета , FGF и Wnt ) [ Nieto, 2002 , Peinado, 2004 ].
Нарушения межклеточных контактов недостаточно для приобретения клетками подвижности и способности проникать в новое для них окружение. Важная роль в этом процессе отводится интегринам , определяющим взаимодействие клеток с внеклетолчным матриксом (ВКМ), и протеазам, осуществляющим перестройку или деградацию компонентов матрикса. Изменение соотношения интегриновых субъединиц в клетке и их аффинности может не только сообщать клетке новую субстратную специфичность, но и модулировать активность протеолитических ферментов, контролировать организацию цитоскелета и влиять на выживаемость клеток [ Hood, 2002 ].
Изменение локального микроокружения и утрата эпителиальной морфологии могут способствовать снижению уровня дифференцировки - нарушение функций исходной ткани и дерегуляция экспрессии тканеспецифических генов являются характерным признаком опухолевой прогрессии [ Абелев, 2000 ]. Однако полной утраты тканеспецифических свойств никогда не происходит - при дедифференцировке эпителиальные опухоли сохраняют по крайней мере часть признаков исходной ткани и способность к редифференцировке [ Абелев, 2003 ]. Кроме того, при дедифференцировке может происходить возобновление синтеза эмбриоспецифических белков, характерных для незрелых клеток определенного типа. Классическим примером такой активации является реэкспрессия белка альфа-фетопротеина (АФП) , специфичного для эмбриональной печени, наблюдаемая при гепатоканцерогенезе и широко используемая в диагностике этого типа опухолей [ Abelev, 1999 ].
Дифференцировка клеток определяется архитектурой органа и активностью специфических для него функциональных генов. Поскольку эти параметры индивидуальны для каждой ткани и отдельных типов составляющих ее клеток, механизмы прогрессии стоит рассматривать исходя из особенностей строения и функции того органа, в котором возникла опухоль [ Абелев, 2003 , Abelev, 2006 ]. Для понимания того, какие механизмы определяют нарушение дифференцировки при опухолевой профессии, важно представлять себе, как происходит последовательная спецификация отдельных органов и тканей в процессе развития и что определяет поддержание и тонкую настройку функционального статуса нормальных клеток.
Как отчетливо видно на примере развития печени и поджелудочной железы , ключевую роль в этом процессе играют тканеспецифические транскрипционные факторы, последовательное включение и выключение которых определяет дифференцировочную судьбу каждого типа клеток на всех этапах развития организма [ Zaret, 2002 , Lemaigre, 2004 ].
