Мутации гена EGFR и прогноз противоопухолевого терапевтич. лечения
Наличие EGFR может быть подтверждено и измерено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и предсказывает эффект терапии.
Исходя из предположения о том, что для реализации эффекта препаратов достаточно лишь наличие гиперэкспрессии рецепторов, во всех исследованиях лечение ингибиторами EGFR назначалось всем больным немелкоклеточным раком легкого . Попытки связать выраженность экспрессии (по аналогии с гистохимической оценкой HER-2 -статуса) с эффективностью низкомолекулярных ингибиторов EGFR в большинстве исследований были неудачными. При гиперэкспрессии EGFR опухолевыми клетками эффективность гефитиниба была выше, чем при ее отсутствии (8,2 и 1,5% соответственно) [ Bell, 2005 ]. Однако 8% противоопухолевого эффекта свидетельствуют о том, что назначение гефитиниба приносит пользу лишь одному из 12 больных с гиперэкспрессией EGFR. В исследовании ISEL амплификация гена EGFR ассоциировалась с большей частотой регрессий опухоли (16 и 3% соответственно) и тенденцией к увеличению общей выживаемости [64]. Однако, несмотря на теоретические предпосылки, наличия EGFR (встречающегося на всех эпителиальных клетках) или его гиперэкспрессии (наблюдающейся у подавляющего большинства больных немелкоклеточным раком легкого) оказалось недостаточно для предсказания эффекта терапии. Гиперэкспрессия рецепторов оказалась прогностическим (предсказывающим развитие заболевания вне зависимости от типа лечения), но не предсказательным (предсказывающим ответ на определенный вид терапии) фактором.
В этих условиях была предпринята попытка выявить клинические факторы, предсказывающие эффект низкомолекулярных ингибиторов EGFR [ Bell, 2005 , Tsao, 2005 , Hirsch, 2006 ]. При анализе рандомизированных исследований было показано, что противоопухолевые эффекты при приеме гефитиниба и эрлотиниба в монорежиме чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (25 и 8% соответственно), у некуривших пациентов по сравнению с курившими (31 и 8% соответственно), у азиатов по сравнению с европейцами или американцами европейского происхождения (27 и 11% соответственно), у больных с аденокарциномой по сравнению с больными плоскоклеточным раком (19 и 7% соответственно) [ Dickson, 2007 ]. Особенно чувствительными к проводимой терапии оказались пациенты с бронхиолоальвеолярным раком или аденокарциномой с преобладанием бронхиолоальвеолярного компонента.
Что же может лежать в основе повышенной чувствительности к низкомолекулярным ингибиторам EGFR у больных с этими клиническими параметрами? В 2004 г. сразу несколько исследователей сообщили том о, что у больных с выраженным противоопухолевым эффектом при приеме гефитиниба или эрлотиниба обнаружены мутации гена EGFR, следствием которых является изменение пространственной структуры центров связывания тирозинкиназной части рецептора [ Lynch, 2004 , Paez, 2004 , Pao, 2004 ]. Метаанализ доступных на сегодня клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности более 900 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) , указывает на то, что частота объективных эффектов у больных с EGFR-мутациями достигает 77%, в то время как этот же показатель у больных без мутаций составляет всего 10% [ Sequist, 2007 ]. В общей популяции больных НМРЛ частота обнаружения EGFR-мутаций не превышает 10%, а 90% данных мутаций при НМРЛ наблюдается в 19 или 21 экзонах. Наличие соматических мутаций EGFR, с одной стороны, может быть одним из ключевых механизмов опухолевой прогрессии, так как приводит к избыточной активности рецептора-мутанта после его связывания с лигандом, а с другой стороны, может способствовать эффективному и более длительному связыванию препаратов с тирозинкиназой рецептора-мишени. Соответственно в этих случаях гефитиниб и эрлотиниб в большей степени блокируют активность рецептора-мутанта, чем немутированного EGFR. Именно высокая частота обнаружения мутированных рецепторов EGFR у больных НМРЛ женщин, японцев, ранее не куривших и имеющих аденокарциному, частично объясняет повышенную чувствительность этих пациентов к гефитинибу и эрлотинибу.
Казалось бы найден фактор, предсказывающий эффект низкомолекулярных ингибиторов EGFR, и их назначение показано только небольшой группе больных с наличием мутации. Однако в исследовании BR.21 продолжительность жизни больных с мутациями EGFR была одинаковой в группе плацебо и эрлотиниба, что свидетельствует об отсутствии влияния эрлотиниба на отдаленные результаты, несмотря на высокую частоту регрессии опухоли [ Tsao, 2005 ]. Этот парадоксальный факт можно объяснить благоприятным прогностическим значением мутации EGFR. Больные с наличием мутации живут дольше независимо от того, получают они ингибиторы EGFR и наблюдается ли у них противоопухолевый эффект от их назначения. Поэтому до сих пор низкомолекулярные ингибиторы ТК-С EGFR рекомендуются всем больным НМРЛ, независимо от наличия или отсутствия мутации.
