Гефитиниб (пресса, противоопухолевый препарат)
Гефитиниб (пресса) и эрлотиниб (тарцева) - препараты, ингибирующие тирозинкиназу С (ТК-С) рецептора эпидермального фактора роста. Конкурируя с AТР за AТР-связывающий внутриклеточный домен EGFR , препараты предотвращают фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Таким образом, несмотря на связывание с лигандом и димеризацию рецептора, на уровне ТК-С прерывается передача сигнала к факторам транскрипции. Препараты принимаются внутрь.
Монотерапия гефитинибом и эрлотинибом подробно изучалась у больных диссеминированным немелкоклеточным раком легкого с прогрессированием болезни после стандартной химиотерапии. Оба препарата продемонстрировали завидную эффективность у этой прогностически неблагоприятной группы больных в нерандомизированных исследованиях, где частота противоопухолевого ответа составила 12-19% [ Fukuoka, 2003 , Perez-Soler, 2004 ]. Прямое сравнение эффективности гефитиниба и плацебо в качестве второй и третьей линии терапии проводилось в рамках рандомизированного исследования ISEL, в котором частота эффектов была достоверно выше в группе гефитиниба (8 и 1% соответственно), что, однако, не нашло своего отражения в улучшении показателей общей выживаемости больных (5,6 и 5,1 месяца соответственно) [ Thatcher, 2005 ].
В похожем по дизайну исследовании BR.21 сравнение проводилось между эрлотинибом и плацебо у больных немелкоклеточным раком легкого, получивших ранее одну или две линии химиотерапии платиновыми производными [ Shepherd, 2005 ]. В этом исследовании медиана продолжительности жизни была достоверно выше в группе, получавшей эрлотиниб (6,7 месяца), в то время как в группе с плацебо данный показатель составил 4,7 месяца (р меньше 0,0001). Полученные результаты позволили рекомендовать эрлотиниб к клиническому использованию у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого, рефрактерным к химиотерапии первой или второй линии.
Несмотря на данные предклинических исследований о синергизме низкомолекулярных ингибиторов ТК-С EGFR и химиотерапии, в настоящее время признано нецелесообразным включение гефитиниба или эрлотиниба в состав химиотерапевтических комбинаций у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого. В четырех рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях INTACT1-2, TRIBUTE и TALENT добавление препаратов к стандартным химиотерапевтическим режимам ( цисплатин плюс гемцитабин или карбоплатин плюс паклитаксел ) не привело к улучшению результатов лечения больных, что было полной неожиданностью после столь интересных результатов у менее благоприятной популяции больных, получавших монотерапию гефитинибом или эрлотинибом [ Giaccone, 2004 , Herbst, 2004 , Herbst, 2005 , Gatzemeier, 2007 ].
Таким образом, на основании результатов клинических исследований был сделан вывод об эффективности монотерапии гефитинибом и эрлотинибом у очень небольшого числа больных немелкоклеточным раком легкого. Однако этот клинический выигрыш теряется в многотысячных рандомизированных исследованиях на фоне отсутствия эффекта у остальных пациентов. Все это еще раз подчеркивает актуальность селекции той популяции больных, у которой данный подход будет обладать максимальной эффективностью и, соответственно, может использоваться на более ранних этапах системного лечения.
