Целевая терапия в лечении солидных опухолей: общие сведения
Принцип целевой (target) терапии в онкологии подразумевает разработку и использование препаратов, направленных на четко определенную мишень, имеющую критическое значение для опухоли и безразличную для здоровых органов и тканей. Для этого было создано множество препаратов, позиционируемых как целевые. К сожалению, приходится признать, что, несмотря на некоторые клинические успехи, наиболее популярные в лечении солидных опухолей препараты ( бевацизумаб , трастузумаб , эрлотиниб , гефитиниб ), формально относимые к целевым, таковыми не являются и не приближают нас к изначально заявленному "прицельному" лечению. Проведен анализ существующих проблем целевой терапии.
С момента, когда был применен первый противоопухолевый препарат, прошло не так уж много времени ( около 60-ти лет). Однако за этот период противоопухолевая терапия прошла несколько фаз своего развития. Как ни странно, почти все основные успехи цитостатической терапии были достигнуты именно на ранних этапах ее развития, когда онкологам было доступно лишь ограниченное число противоопухолевых препаратов ( цисплатин , доксорубицин , циклофосфамид , 5-фторурацил , т амоксифен\тамоксифен ( т.д.). На настоящий же момент зарегистрировано и активно используется для терапии злокачественных новообразований гораздо больше лекарств. К сожалению, количество не переросло в качество и внедрение новых цитостатиков сопровождалось гораздо меньшими успехами в достижении основных целей противоопухолевой терапии - продления жизни пациентов или, в идеале, увеличения числа излеченных больных. Если эти цели и достигались, то выигрыш заключался в абсолютном увеличении общей выживаемости на несколько процентов (3-5%, реже - 10%). Все чаще в качестве "преимуществ" новых препаратов, внедряемых в клиническую практику, стали использоваться такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования, удобство применения препарата при неизменной выживаемости, отсутствие определенных видов токсичности. Не привели к значительному успеху и попытки многократного увеличения дозы химиопрепаратов, использование ингибиторов известных механизмов резистентности к цитостатикам или, наоборот, "протекторов" нормальных тканей. Ситуация, сложившаяся в области развития химиотерапии к концу XX в., может быть охарактеризована как стагнация. С сожалением приходится признавать, что "классическая" химиотерапия, мишенью для которой является опухолевый геном и(или) аппарат деления клетки, скорее всего, достигла "потолка" своей эффективности.
К принципиальным проблемам химиотерапии относятся отсутствие избирательности действия (повреждающее действие на нормальные клетки) и эмпирический подбор препаратов. Опухолевые клетки , характеризующиеся нестабильностью генома, сравнительно быстро приобретают резистентность к противоопухолевым препаратам, а применение "новых" цитостатиков со старым механизмом действия редко приводит к значительным успехам. Наличие же токсичности за счет воздействия на общие с опухолью мишени в организме больного (клетки костного мозга, эпителий слизистых оболочек и т.д.) ограничивает использование многих цитостатиков в адекватных дозах, что ускоряет развитие резистентности.
В отличие от противомикробной терапии, где неудачи обычно связаны с возникновением новых механизмов резистентности под "давлением" широко используемых антибиотиков, новые цитостатики не смогли улучшить результативность лечения опухолей, имеющих те же механизмы резистентности, что и 60 лет назад. Это свидетельствует о том, что сам принцип повреждения генома или аппарата деления опухолевых клеток, вызывающего их гибель, уже сработал там, где мог, и надеяться на существенные прорывы в данной области не приходится. Основной причиной сложившейся ситуации, очевидно, является общность "мишеней" цитостатическои терапии в опухоли и в нормальных органах и тканях. В лечении опухолей, имеющих порог резистентности ниже порога у нормальных органов и тканей, мы достигли успеха. В остальных случаях никакие технические приемы (изменение структуры цитостатиков, увеличение доз с последующей трансплантацией клеток предшественников гемопоэза, использование ингибиторов механизмов резистентности) не позволили добиться увеличения терапевтического индекса, т.е. летального повреждения опухолевых клеток без развития смертельной токсичности для организма в целом.
Именно в это время и появилось новое направление в лекарственном лечении злокачественных новообразований - целевая, или таргетная (target - цель, мишень) терапия. Хотя данное понятие так и не было сформулировано, но подразумевалось, что основным его отличием от классической химиотерапии является воздействие на "мишени" в опухолевых клетках, которое отсутствует или имеет малое значение для нормальных клеток организма. Потенциально такой подход (сам по себе или в комбинации с классической химиотерапией) позволял надеяться на значительный прорыв в области лекарственного лечения опухолей, так как кардинально отличался от принципов ранее применявшейся химиотерапии.
