Полиморфизм генов ADH и ALDH и канцерогенность алкоголя
Роль чрезмерного потребления алкогольных напитков в этиологии опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО) - рака полости рта, глотки, гортани и пищевода - была доказана многими эпидемиологическими исследованиями. Потребление алкоголя, как и курение табака, классифицировано Международным агентством по изучению рака (ВОЗ) как канцерогенное для человека (группа 1) [ IARC Monographs of the Evaluation of Carcinogenic Risk (2004) , IARC Monographs of the Evaluation of Carcinogenic Risk (1988) ]. Механизм канцерогенного действия алкоголя не ясен. Согласно одной версии канцерогенным является метаболит этанола ацетилальдегид. В связи с этим риск развития опухолей этих органов, скорее всего, зависит и от индивидуальных особенностей метаболизма этанола. Алкоголь-дегидрогеназы (ADH) - ферменты, которые катализируют превращение (окисление) этанола в ацетилальдегид. Последующее превращение ацетилальдегида в ацетат катализируется ферментами альдегиддегидрогеназы (ALDH). Скорость превращения этанола в ацетилальдегид, а затем в ацетат в значительной степени зависит от полиморфизма этих генов.
В эпидемиологическом исследовании методом случай-контроль (811 больных раком полости рта, глотки, гортани и пищевода и 1083 здоровых лиц), которое проводилось в России и некоторых странах Восточной Европы, проанализированы полиморфизм генов, кодирующих алкогольдегидрогеназу (ADH1B, АДПС) и альдегиддегидрогеназу (ALDH2), и связь полиморфизма этих генов с риском развития злокачественных опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО) ( табл. 2 ) [ Hashibe, 2006 ]. Выявлено снижающее риск развития рака ВДПО влияние редкого аллеля ADH1B R48H Arg/His + His/His-"быстро метаболизирующий" вариант (ОР=0,4, ДИ 0,2-0,8, где ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал) ). Протективный эффект наиболее сильно выражен для рака пищевода (ОР=0,2, ДИ 0,1-1,5) (в табл. 2 не показано). Риск развития рака ВДПО повышен у индивидов, гомозиготных по варианту ADH1C I350V Val/Val ("быстро метаболизирующий" вариант) (ОР=1,4, ДИ 1,0-1,9). Риск повышен также у индивидов, гомозиготных по варианту ADH1С R272Q Gln/Gln ("быстро метаболизирующий" вариант), по сравнению с Arg/Arg ("медленно метаболизирующий" вариант). После стратификации по уровню потребления алкоголя статистически достоверное повышение риска, связанное с вышеперечисленными аллельными вариантами, отмечено только среди непьющих или малопьющих индивидов, но не среди умеренно и сильнопьющих.
Выявлены аллельные варианты гена ALDH2+82A > G, ALDH+348C > Т, ALDH2-261С > Т, связанные с повышенным риском развития рака опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО). При этом у умеренно и сильнопьющих индивидов, гомозиготных по этим аллелям, отмечена наиболее высокая степень риска. У индивидов, гомозиготных по аллелю +82G/G A > G, ОР развития рака ВДПО равен 4,4 (ДИ 1,3-14,5), по аллелю 348С/С-5,8 (ДИ 1,5-22,5), по аллелю 261С/С-5,8 (ДИ 1,5-22,5) ( табл. 2 ).
Статистический анализ со стратификацией по уровню потребления алкогольных напитков показал, что этими аллельными вариантами (полиморфизмом) гена ALDH можно объяснить значительную долю рака ВДПО среди умеренно и сильно пьющих. Атрибутивная доля (АД) рака ВДПО у индивидов, имеющих аллель ALDH 348С > Т, независимо от уровня потребления алкогольных напитков равна 10% для опухолей ВДПО и 31% для рака пищевода. Среди умеренно и сильно пьющих для опухолей ВДПО и рака пищевода АД=20 и 38% соответственно. Среди населения с этим типом полиморфизма (ALDH2 348С > Т), которое составляет в изученной популяции 30%, АД рака ВДПО и пищевода независимо от уровня потребления алкоголя равна 24 и 59%, а у пьющих умеренно и много - 49 и 69% соответственно. Полиморфизм ADH1B R48H предотвращает развитие рака ВДПО, рака пищевода соответственно у 53 и 81% индивидов в популяции с этим аллельным вариантом.
На основании полученных результатов можно выдвинуть гипотезу о механизме канцерогенного действия алкоголя. Скорее всего, канцерогенный эффект имеет метаболит этанола - ацетилальдегид. Выявленная связь между полиморфизмом генов алкоголь-дегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH) указывает на то, что аллельные варианты ADH, кодирующие быстрое или избыточное превращение этанола в ацетилальдегид, и высокая его концентрация могут приводить к подключению дополнительного механизма его элиминации (удаления) и, соответственно, низкому уровню экспозиции к этому предположительно канцерогенному веществу верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО). В то же время медленное превращение этанола в ацетилальдегид обусловливает постепенное накопление ацетилальдегида и, соответственно, высокий уровень экспозиции к нему. Механизм действия описанных вариантов ALDH, повышающих риск развития рака ВДПО, скорее всего, препятствуют превращению канцерогенного ацетилальдегида в ацетат [ Hashibe, 2006 ].
