Промоторные свойства неканцерогенных инородных тел
Показано, что при имплантации животному мелкие пластинки, сами по себе неканцерогенные, способны служить промотором при условии предварительного воздействия на организм инициирующего агента - химического канцерогена, ионизирующей радиации или инородного тела (ИТ) в канцерогенной форме (предварительная имплантация цельной пластинки) [ Moizhess, 1989(b) ]. В первых двух случаях саркомы под кожей мышей возникали только при дополнительной имплантации измельченной пластинки в непосредственной близости от имплантата. В третьем случае имплантированная первоначально цельная пластинка через несколько месяцев вырезалась вместе с капсулой, измельчалась и имплантировалась сингенной мыши-реципиенту с хромосомным маркером. Возникающие в месте повторной имплантации саркомы происходили из клеток донора, т.е. инициированные цельной пластинкой клетки продолжали жить и развиваться в опухоль. Таким образом, в условиях опыта пересаженные инициированные клетки в интактном организме не подвергаются элиминации. (Отметим, что при имплантации мелких пластинок инициированные клетки вновь подвергаются генотоксическому действию продуктов острого воспаления). Логически возможным объяснением того, что они не элиминируются, может служить чисто гипотетическое предположение, что все три инициирующих агента инактивируют функцию р53 или что инициированные клетки приобретают способность избегать апоптоза .
В связи с этим можно отметить, что по имеющимся литературным данным провоспалительный фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF), выработка которого макрофагами увеличивается при некоторых воспалительных заболеваниях, способен ингибировать апоптоз, опосредованный геном р53, вследствие чего клетки, поврежденные свободными радикалами, могут избежать гибели [ Hofseth, 2003 ]. Интересен вопрос о продукции MIF в ИТ-реакции.
Показано, что (см. Причины неканцерогенности мелких инородных тел ) куски предметных стекол размером 2х1,5 см при имплантации мышам вызывают 20% (8/40) опухолей. В случае же замены через 3,5 месяца высококанцерогенной пластинки из ПВХ в ее капсуле на стеклянную образовалось 65% опухолей при 45% опухолей в контроле. Сходный результат был получен при замене через 3,5 месяца пластинки из ПВХ в ее капсуле на пластинку, покрытую слоем парафина. Результаты позволяют сделать предположение о стимулирующем воздействии острого воспаления при повторной имплантации на ранее возникшие инициированные клетки.
Неканцерогенные MF также демонстрируют промоторные свойства при замене канцерогенных пластинок [ Moizhess, 1989(b) ]. Сопоставление с результатами из работы [ Ferguson, 1980 ] наводит на мысль об устойчивости клеток, инициированных предшествующей имплантацией канцерогенных инородных тел (ИТ), и к опухолецидным агентам. Результаты опытов (см. Причины неканцерогенности мелких инородных тел ) с имплантацией измельченных пластинок в качестве промотора после инициирующего воздействия химического канцерогена или облучения поставили вопрос, происходит ли инициация клеток подкожной соединительной ткани напрямую (при контакте с инициирующим агентом) или опосредованно (через воздействие инициатора на ход реакции организма на имплантацию ИТ). Для получения ответа на этот вопрос были проведены эксперименты, в которых в качестве инициаторов, так же как и в работе [ Moizhess, 1989(b) ], использовались химический канцероген N-нитрозо-N-этилмочевина (НЭМ) или общее гамма-облучение и производились трансплантации подкожной соединительной ткани (ПСТ) (брался соскоб с внутренней стороны кожного лоскута размером 3х4 см) от доноров - мышей CBA, либо интактных, либо "инициированных" за два месяца трансплантации. Реципиентами служили мыши F1 (CBAхС57В1), также либо интактные, либо получившие инициатора два месяца до имплантации, которым одновременно с донорской подкожной соединительной ткани (ПСТ) имплантировались измельченные пластинки. Пересадка ПСТ от облученного донора вместе с измельченными пластинками нормальному реципиенту привела к образованию 5/25 (20%) сарком из клеток донора, xnо доказывает прямое инициирующее действие радиации на клетки ПСТ, выявляемое с помощью неканцерогенных инородных тел в качестве промотора [ Мойжесс, 1997 ].
Аналогичные опыты с использованием в качестве инициатора N-нитрозо-N-этилмочевина (НЭМ) дали другие результаты приведены в табл. 2 . В случае когда и донор, и реципиент получали канцероген (вариант 1), опухолей в месте имплантации возникло на порядок больше (14/31, т.е. 45%), чем в других комбинациях. При этом 3/14 опухолей имели донорское происхождение, остальные возникли из клеток реципиента. При пересадке же подкожной соединительной ткани (ПСТ), обработанной НЭМ, в интактное животное (вариант 2) опухолей не возникло, что свидетельствует об отсутствии прямого инициирующего действия НЭМ. Результат варианта 3 ( табл. 2 ), в котором имплантация измельченных пластинок вместе с ПСТ от нормального донора реципиенту, получившему НЭМ, практически не приводила к образованию опухолей (1/21), необходимо сравнить с результатами опытов [ Moizhess, 1989(b) , Мойжесс, 1992 ], где аналогичная имплантация измельченных пластинок без подкожной соединительной ткани (ПСТ) давала большое число опухолей в месте имплантации (11/28). Это свидетельствует о неожиданном ингибирующем действии нормальной ПСТ на развитие опухолей.
Полученные результаты приводят к предположению, что НЭМ оказывает влияние на малигнизацию клеток ПСТ лишь в условиях системного изменения этим канцерогеном реакции организма и, вероятнее всего, воспалительной реакции на имплантацию измельченных пластинок.
Иммунодепрессивное действие химических канцерогенов известно давно [ Дейчман, 2004 ]. В частности показано, что 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK) (химический канцероген из класса нитрозаминов, как и N-нитрозо-N- этилмочевина, НЭМ) подавляет секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов и усиливает выработку антивоспалительного IL-10 [ Therriault, 2003 ]. Справедливо, вероятно, предположение, что механизм инициирующего действия НЭМ состоит не в прямом генотоксическом повреждении клеток подкожной соединительной ткани (ПСТ), а в снижении интенсивности острой фазы воспалительной реакции до уровня воспаления, вызываемого цельной пластинкой, в условиях которого измельченные пластинки приобретают канцерогенные свойства. В этом контексте получает объяснение и ингибирующее действие нормальной ПСТ ввиду стимулирующего влияния экзогенного коллагена на острую фазу воспаления. Коллаген из ПСТ, подвергшийся воздействию НЭМ, таким стимулирующим влиянием, по-видимому, не обладает.
