Роль генетического полиморфизма в этиологии опухолей человека
Важное направление молекулярной эпидемиологии - определение роли генетического полиморфизма в этиологии "спорадических" (ненаследственных) опухолей человека, влияния на риск развития этих опухолей взаимодействия наследственной предрасположенности и факторов окружающей среды. Прогресс в этой области знаний приведет к идентификации индивидуального риска развития рака, основанного на оценке особенностей генетического полиморфизма и экспозиции к канцерогенным факторам окружающей среды и образа жизни.
Основной эпидемиологический метод для изучения и характеристики генетических вариантов, влияющих на риск развития рака, - метод случай- контроль. Размер выборки (больных и контрольной группы) имеет решающее значение. Это объясняется тем, что вероятность обнаружения часто встречающегося генетического варианта с выраженным эффектом на риск развития рака крайне низка. А для выявления часто встречающихся генетических вариантов, влияние которых на риск рака не очень велико, или, наоборот, редких генов, но с выраженным эффектом на риск развития рака, нужны очень большие выборки (тысячи больных) и соответственно подобранная контрольная группа.
Изучению влияния полиморфизма генов на риск развития рака у человека посвящено огромное количество работ. Однако результаты большинства этих исследований в дальнейшем не подтверждаются. Как известно, репликация (воспроизводство) результатов является главным показателем того, что обнаруженная связь (эффект) отражает интересующий нас биологический процесс. Противоречивость результатов этих работ можно объяснить неадекватностью эпидемиологического метода (дизайна), и в первую очередь малым числом наблюдений и неправильным выбором контрольной группы. Во многих работах не учитывалась информация о факторах окружающей среды и образа жизни пробандов. В большинстве исследований не принимались во внимание этническая и расовая принадлежности индивидов, включенных в выборку. Хотя, скорее, в большинстве работ изучались лица различного этнического и расового происхождения, т.е. этнически и расово они были "полиморфны". Поэтому при анализе возникает необходимость стратификации изучаемой выборки по этим параметрам [ Wacholder, 2004 , Marchini, 2004 ].
Наиболее часто встречающийся тип генетического полиморфизма - полиморфизм одиночных нуклеотидов (single nucleotide polymorphisms ( SNPs )). Идентифицировано несколько миллионов вариантов SNPs. Риск развития рака, связанный с этим типом полиморфизма, скорее всего, невысок, и доля злокачественных опухолей, связанных с определенным вариантом полиморфизма, зависит от частоты встречаемости этого варианта у населения.
Первые работы по определению роли генетического полиморфизма в этиологии злокачественных опухолей были ориентированы на конкретные гипотезы. В них изучался полиморфизм 1-2 генов, которые согласно гипотезе должны были влиять на предрасположенность к развитию рака. Подобные исследования позволили изучить влияние полиморфизма генов глутатион-S-трансферазы (GST) и N-ацетилтрансферазы ( NAT ) на риск развития рака мочевого пузыря [ Garcia-Crosas, 2005 ].
Однако в результате технологического прогресса стало возможно одновременно исследовать варианты многих тысяч генов, что позволяет оценить комбинированное влияние редких аллельных вариантов генов, участвующих в различных биологических механизмах канцерогенеза, на риск развития рака. Применение новых технологий, а именно доступность анализа всего генома, еще больше расширит возможности молекулярной эпидемиологии. Поскольку "спорадические" опухоли имеют, скорее всего, полигенную этиологию, эффект полиморфизма 1-2 генов вряд ли может играть существенную роль в этиологии той или иной опухоли. В то же время комбинированный эффект полиморфизма генов, участвующих в различных механизмах канцерогенеза, может быть существенным.
