Терапевтические подходы к воздействию на опухолевые клетки
Благодаря успехам, которые достигнуты в изучении механизмов миграции и инвазии опухолевых клеток, наметились подходы к терапевтическому воздействию на эти процессы. В основном они связаны с попытками регуляции активности белков, которые изменяются при канцерогенезе. Один из таких подходов - попытки воздействия на киназу фокальных контактов (FAK) в опухолевых клетках [ Tilghman, 2008 , McLean, 2005 ]. Так, несколькими группами исследователей синтезированы ингибиторы PF-573,228, PF-562,271 и NVP-TAE226, влияющие на каталитическую активность FAK. Эти соединения взаимодействуют с FAK по месту связывания ATP и эффективно ингибируют ее киназную активность [ Shi, 2007 , Slack-Davis, 2007 , Roberts, 2007 , Kawahara, 2006 ]. Эти агенты ингибируют миграцию клеток. Один из агентов (PF-562,271 или PF-00562271) прошел преклинические испытания. Была показана регрессия опухолей человека, пересаженных голым мышам, или остановка их роста для раков простаты , молочной железы , толстой кишки , легких , глиобластомы и поджелудочной железы . Проведена первая фаза клинических испытаний на пациентах с солидными опухолями разных локализаций и получены обнадеживающие результаты [ Tilghman, 2008 , Siu, 2007 ].
Много внимания уделяется поиску агентов, влияющих на регуляторные пути малых GTPаз Rho как ключевых регуляторных белков, задействованных при канцерогенезе. Но больших успехов в этом направлении пока достигнуто не было, вероятно потому, что, разные Rho-белки требуются на разных стадиях опухолевой прогрессии, и миграция опухолевых клеток может проходить разными путями [ Friedl, 2003 ]. Благодаря тому что трансформированные клетки могут переключаться с одного способа передвижения на другой, подавление функций одного из членов семейства Rho не дает желаемого результата. Повидимому, именно из-за пластичности опухолевых клеток попытки повлиять на инвазию и миграционные способности этих клеток за счет направленного действия на молекулы рецепторов или на протеолитические ферменты также пока не дали сколько-нибудь существенных результатов [ Friedl, 2003 ].
Известно множество попыток получения молекулярных антагонистов интегринов, которые ингибируют сигнальные пути, идущие от этих белков и приводящие, например, к активации матриксных металлопротеаз (ММП) или активации киназы фокальных контактов (FAK), или же стимулирующие развитие сосудов в опухолях [ Moschos, 2007 ]. В частности, разрабатываются моноклональные антитела к интегрину альфаvбета3, которые блокируют ангиогенез. Производные этих препаратов находятся на стадии клинических испытаний [ Moschos, 2007 ].
Таким образом, исследования взаимодействий клеток и внеклеточного матрикса (ВКМ) в канцерогенезе находятся на стадии бурного развития и благодаря современным подходам дают огромный материал для понимания изменений, происходящих при канцерогенезе, и для разработки подходов к воздействию на эти процессы.
