Участие малых GTPаз семейства Rho в инвазии при канцерогенезе
В регуляции реорганизации цитоскелета огромную роль играют GTPазы семейства Rho [ Etienne-Manneville, 2002 ]. Показано, что белки семейства Rho могут также воздействовать на экспрессию отдельных генов, регулируя пролиферацию клеток и их выживание [ Sahai, 2002 ]. Все эти функции имеют решающее значение при канцерогенезе. Изменение уровня пролиферации или активация Rho-белков показаны для очень многих опухолей [ Sahai, 2002 ]. Более того, повышенная экспрессия Rac или Rho и активация их регуляционных путей с участием ROCK или MLCK приводят к усилению миграции опухолевых клеток in vitro, а также коррелируют с повышением инвазивности in vivo [ Sahai, 2001 , Clark, 2000 , Itoh, 1999 , Kaneko, 2002 ].
Изменения уровня экспрессии или активации Rho-белков существенны для проявления разных стадий опухолевой прогрессии, начиная с первичных признаков (ослабления межклеточных контактов и приобретения клетками мезенхимального, подвижного фенотипа) и кончая собственно увеличением подвижности клеток и деградацией внеклеточного матрикса (ВКМ). Rho и Rac могут регулировать подвижность клеток за счет активации цитоскелетных белков эзрина, моезина и радиксина, которые, связывая актиновый цитоскелет с плазматической мембраной, определяют характер и скорость клеточной миграции [ Matsui, 1998 , Akisawa, 1999 ].
RhoA и Rac1 могут моделировать деградацию и перестройку внеклеточного матрикса, регулируя или уровень экспрессии матриксных металлопротеаз, или, наоборот, уровень экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеаз [ Engers, 2001 , Zhuge, 2001 ].
Понятно, что Rho-белки играют важную роль в развитии опухоли, но данные об изменении уровня экспресии этих белков в разных опухолях весьма противоречивы. Вероятно, это можно объяснить многокомпонентностью действия Rho-белков на разных стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки, распространяющиеся по мезенхимальному и по амебоидному типу, двигаются за счет различных механизмов. Соответственно, Rho-белки могут играть разные роли в зависимости от того, как именно осуществляется движение клеток. Для клеток, передвигающихся с помощью мезенхимального механизма, существенно формирование протрузии на ведущем крае, зависимое от Rac, а Rho-зависимый сигнальный путь не столь важен [ Sahai, 2003 ]. Поскольку в амебоидном движении важную роль играет кортикальный актин, реорганизация которого зависит от Rho/ROCK-зависимых регуляций [ Worthylake, 2001 ], то, следовательно, подавление пути Rho/ROCK ингибирует миграцию по амебоидному типу.
Показано, что по крайней мере иногда опухолевые клетки могут переключаться с одного типа движения на другой в зависимости от активности малых GTPаз. Так, ингибирование Rac в клетках фибросаркомы НТ1080 ведет к переключению на амебоидный тип движения и наоборот (ингибирование пути Rho/ROCK приводит к проявлению мезенхимальных свойств) [ Yamazaki, 2005 ]. Таким образом, баланс между активностью Rac и Rho может определять характер миграции опухолевых клеток в каждый момент времени.
Свойство опухолевых клеток, когда они могут менять механизмы миграции и, соответственно, способность к инвазии за счет морфологической или функциональной дедифференцировки или в зависимости от окружающих условий, назвали пластичностью [ Friedl, 2003 ].
