Химический канцерогенез и реакция организма: общие сведения
Прогноз риска при химическом канцерогенезе определяется соотношением факторов способствующих и препятствующих этому процессу. Индивидуальная реакция на канцероген зависит от полиморфизма ферментов, влияющих на характер его метаболической активации и детоксикации, репарацию ДНК, поврежденную аддуктами канцерогена, и процесс апоптоза. Большую роль играет также полиморфизм факторов, влияющих на промоцию и прогрессию трансформированных клеток. Сложность прогноза определяется многоступенчатостью химического канцерогенеза, большим количеством генов, принимающих прямое и непрямое участие в этом процессе, независимостью их мутирования, а также взаимным влиянием продуктов этих генов на разных уровнях передачи сигналов.
В целом наиболее наглядно эффективность действия канцерогена на клетку можно представить как результат просеивания некой разнородной смеси через систему последовательных сит, размеры отверстий в которых варьируют независимо одного от другого и от положения в колонке. На любом уровне может встретиться сито с очень мелкими отверстиями и процесс будет сведен к минимуму и наоборот. Очевидно, что в крайних случаях, когда все факторы, способствующие канцерогенезу, активны, а препятствующие ему не активны, организм будет особо чувствителен к канцерогенам и наоборот. У человека такие крайние варианты составляют не более 15% и включают в себя наследственные синдромы с высоким уровнем пенетрантности . В остальных случаях индивидуализировать степень ожидаемого риска в настоящее время можно только на основе маркеров интегрального эффекта, т.е. по довольно поздним изменениям морфологии и биохимических показателей клетки. Например, у рабочих, занятых в производстве красителей на основе бензидина , вызывающего развитие рака мочевого пузыря , отмечалась корреляция между уровнем экспонированности к этому канцерогену, содержанием его метаболитов в моче, содержанием аддуктов в ДНК и вероятностью канцерогенного эффекта. Менее четко выявляются эти показатели в случае моноциклических ароматических соединений типа бензола и стирена . Работа с бензолом, лейкемогенным канцерогеном человека, вызывает гипердиплоидность по девятой хромосоме в лимфоцитах периферической крови и в клетках эпителия ротовой полости. При работе со стиреном чаще всего обнаруживаются аддукты в ДНК клеток периферической крови, а также мутации по локусу ГФРТ (гипоксантинфосфорибозилтрансферазы), микроядра, сестринские хроматидные обмены и хромосомные аберрации. Винилхлорид , индуцирующий у человека ангиосаркомы печени, вызывает хромосомные аберрации в клетках периферической крови, появление микроядер, сестринские хроматидные обмены, мутации по ГФРТ, но не дает аддуктов в ДНК.
К сожалению, все эти маркеры появляются после длительного контакта с канцерогеном, что недопустимо в качестве скринингового теста.
По-видимому, надежное типирование потенциальной чувствительности к канцерогенам с помощью молекулярно-генетических методов станет реальным тогда, когда появятся технические возможности оценки всех факторов, существенных для реализации канцерогенного эффекта и вариантов их взаимодействия. Возможно, таким методом станет вариант микроэррея с соответствующей программой обработки данных.
