HD ген
Gene: [04p163/HD] huntingtin (HD protein); Huntington disease;
Ген болезни Гентингтона (хореи Гентингтона; HD - huntingtin, IT15) локализуется на четвертой хромосоме человека в сегменте 4р16.3 ( Gusella J.F.,1983 ; Conneally P.M.,1989 ), разделяется на 67 экзонов ( Ambrose C.M.,1994 ), содержит повторяющиеся тринуклеотидные повторы ЦАГ и кодирует белок, называемый гентингтином - протяженный протеин, состоящий из 3144 аминокислот.
Локус huntingtin довольно крупный, протяженность его около 180 килобаз.
Ген huntingtin экспрессируется в двух альтернативных формах в различных клетках эмбриона и зрелого организма. Больший транскрипт размером 13,7 килобаз в основном экспрессируется в клетках мозга как эмбриона, так и взрослого организма. Меньший транскрипт размером 10,3 килобазы экспрессируется в более широком диапазоне клеток ( Lin B.,1993 ).
Генетический дефект, приводящий к хореи Гентингтона, обусловлен экспансией нестабильного тринуклеотидного повтора (CAG) в гене, который транслируется в протеине как полиглутаминовый повтор. Нормальные аллели содержат от 9 до 35 (CAG)n - повторов; аллели в состоянии премутации, т.е. имеющие 36-39 (CAG) повторов ассоциированы с неполной пенетрантностью; при наличии в аллеле 40 или более повторов (CAG) неизбежно развиваются клинические проявления заболевания.
Уникальной чертой экспансии CAG повторов является образование внутриклеточных агрегатов, сформированных полиглутаминэкспансированными протеинами. Несмотря на присутствие данных агрегатов у больных, точная взаимосвязь между агрегатами и патогенезом болезни не выяснена. В последние годы в научных публикациях появились сообщения о локализации данных агрегетов как внутри ядра, так и в цитоплазме нервных клеток ( Ross C.,1977 ; Lunkes A.,1997 ; Hackam A.S.,1998 ; Becher M.W.,1998 ; DiFiglia M.,1997 ; Gourfinkel-An I.,1998 ).
Hacham A.S. ( Hacham A.S.,1999 ) на клеточной линии сравнивал токсичность агрегатов huntingtin в зависимости от их мест локализации - в ядре или цитоплазме. Результаты исследований показали, что цитоплазматические и ядерные агрегаты huntingtin обладают равной токсичностью и что протеолиз является необходимой ступенью для вхождения белка huntingtin в ядро.
Huntingtin необходим для нормального развития и выживания клетки. При апоптозе huntingtin специфически расщепляется цистеиновой протеазой (apopain). Скорость расщепления huntingtin значительно возрастает при наличии длинных полиглутаминовых треков, обусловливающих несвоевременные апоптозы и как следствие хорею Гентингтона ( Nasir J.,1996 ).
Функция бека гентингтина, содержащегося в нейронах различных отделов головного мозга, неизвестна . Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывает гибель зародыша; гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. У мышей, у которых в этом гене увеличено число тринуклеотидных повторов, развиваются прогрессирующие двигательные нарушения. Увеличение числа повторов ЦАГ приводит к тому, что в кодируемом этим геном белке появляется длинный полиглутаминовый участок, что и может быть причиной заболевания. Полагают, что длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белков, а также другие процессы в клетках, например активность митохондрий. Сообщалось о нарушении связывания гентингтина с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой. Кроме того, имеются данные об усилении апоптоза нейронов при этой болезни.
Выявление увеличения числа тринуклеотидных повторов ЦАГ в гене HD лежит в основе генодиагностики болезни Гентингтона. Если число повторов ЦАГ составляет 38 или более, то заболевание с возрастом разовьется неминуемо. Вероятность наследования аномального гена и, следовательно, развития болезни Гентингтона у детей таких больных составляет 50%. Чем больше тринуклеотидных повторов содержит ген, тем раньше начинается заболевание. Однако в большинстве случаев число повторов составляет 40-49, а в этих пределах зависимости между числом повторов и возрастом начала заболевания нет.
По неясным причинам риск значительного увеличения числа тринуклеотидных повторов и развития ювенильной формы болезни Гентингтона (форма антиципации ) выше, если болен отец больного.
