СУПРАВАЛВУЛЯРНЫЙ СТЕНОЗИС АОРТЫ (SVAS): ГЕНЕТИКА
Автор - Е.В.Чарикова
Суправалвулярный стенозис аорты (supravalvular aortic stenosis; SVAS) - врожденное заболевание, вызывающее значительное сужение больших эластичных артерий. Более значительно повреждаются аорта и легочные артерии и в меньшей степени коронарные и каротидные артерии ( Eisenberg R.,1964 ; O'Connor W., 1985 ; Perou M.,1961 ).
В ккоеце 90-х гг установлено, что суправалвулярный стенозис аорты обусловлен генетическими поражениями (транслокациями, делециями, дупликациями и точечными мутациями) в гене эластина ( ELN ) ( Metcalfe K.,2000 ; Urban Z.,2000 ; Urban Z.,2001 ; Curran M.E.,1993 ).
Частота встречаемости данного заболевания составляет 1:25000 рождений. Наследуется данное заболевание по аутосомно-доминантному типу.
Генетические поражения эластина человека обусловливают ряд наследственных заболеваний человека, одним из наиболее тяжелых заболеваний является - суправалвулярный стенозис аорты (SVAS).
В семье с суправалвулярным стенозисом аорты (SVAS) была выявлена делеция в 100 килобаз в 3'-конце эластинового гена и точка разлома между 27 и 28 экзонами ( Ewart A.K.,1994 ). Выявленная мутация была описана и Morris C.A.,1993 . Ewart A.K. показал, что мутантный эластин теряет на C-конце связывающий сайт с микрофибрил-ассоциированным гликопротеином ( Ewart A.K.,1994 ).
Olson T.M. при обследовании семей с данным заболеванием идентифицировал делецию из 30 килобаз, простирающууся между 1 и 27 интронами гена эластина ( Olson T.M.,1995 ).
При суправалвулярным стенозисе аорты (SVAS) были выявлены и более мелкие делеции - однонуклеотидные делеции. Делеция цитозина (1040 С) в 347 кодоне 18 экзона гена эластина обусловливала возникновение терминирующего кодона ( Boekel T.,1999 ).
Однонуклеотидная делеция цитозина в позиции 1821 в 26 экзоне, вызывающая сдвиг фазы считывания и формирование терминирующего кодона в 28 экзоне гена эластина, была описана Li D.Y.,1997 .
Li D.Y. в гене эластина у пациентов обнаружил в 1324 нуклеотиде трансверсию C-T, обусловливающую соответствующую замену кодона глутамина на терминирующий кодон (Q442X) в 21 экзоне ( Li D.Y.,1997 ). Данная мутация была также детерминирована и другими исследователями ( Tassabehji M.,1997 ; Metcalfe K.,2000 ).
Li D.Y. в гене эластина у пациентов идентифицировал терминирующую мутацию в 25 экзоне (R570X), обусловленную транзицией C-T в 1708 нуклеотиде ( Li D.Y.,1997 ). Эта мутация была также зарегистрирована и Metcalfe K.,2000 .
Metcalfe K. также идентифицировал еще две терминирующие мутации tyr-150-ter (Y150X) в 9 экзоне и lys-176-ter (K176X) в 10 экзоне гена эластина у пациентов с суправалвулярным стенозисе аорты (SVAS) ( Metcalfe K.,2000 ).
Li D.Y. также выявил сплайсинговую мутацию в акцепторном сайте 15 интрона (IVS-15 AS, A-G,-2) в гене эластина ( Li D.Y.,1997 ).
Друая сплайсинговая мутация в акцепторном сайте 15 интрона (IVS-15 AS, C-G, -3) реализовалась двумя путями: 1) вызывала активацию криптического сайта сплайсинга в 15 интроне, обусловливающего включение дополнительных 44 нуклеотидов интронной последовательности к последовательности 16 экзона и формирование терминирующего кодона в 17 экзоне из-за возникающего сдвига рамки считывания; 2) обрыв 16 экзона ( Urban Z.,1999 ).
Однонуклеотидная инсерция тимина в 26 экзоне 606 кодона, вызывающая сдвиг рамки считывания и образование терминирующего кодона через 10 кодонов вслед за инсерцией, была открыта у лиц с суправалвулярным стенозисом аорты (SVAS) ( Tassabehji M.,1997 ).
Одновременное сочетание двух мутаций, локализованных в цис положении, было отмечено в двух семьях с суправалвулярным стенозисом аорты. Одна из мутаций представляла собой дупликацию (1034-1057) без нарушения рамки считывания в 18 экзоне, а вторая мутация была заменой нуклеотидов (G-1829-A), сопровождаемая соответствующей заменой аминокислот (arg-610-gln; R610Q) ( Urban Z.,2001 ).
В 2000 году Urban Z. обаружил новые мутации в гене эластина в семьях с SVAS: миссенс мутацию в инициирующем кодоне (met-1-val), терминирующую мутацию (gly-428-ter) и ряд делеций из одного, девяти и двадцати четырех нуклеотидов ( Urban Z.,2000 ).
У пациентов с заболеванием Cutis laxa в гене эластина были выявлены однонуклеотидные делеции. Две однонуклеотидные делеции в гене эластина:
1) делеция цитозина в 2039 нуклеотиде 30 экзона и
2) делеция гуанина (2012 нуклеотид) в этом же экзоне, обусловливающая уменьшенное количество и нестабильность мРНК у пациентов с Cutis laxa были выявлены Zhang M.C. ( Zhang M.C.,1997 ; Zhang M.C.,1999 ). Делеция аденина в 748 кодоне 30 экзона гена эластина обусловливала замену нормальной последовательности из 37 аминокислот новой мутантной последовательностью из 62 аминокислот. Синтезируемый мутантный тропоэластин секретировался и инкорпорировался в эластический матрикс, изменяя архитектуру эластических волокон ( Tassabehji M.,1998 ).
