Окислительный стресс и PARP в ишемическом повреждении клеток
Основную роль в ишемическом повреждении клеток играет оксидантный стресс. Свободные радикалы запускают процесс разрушения ДНК , который ведет к активации PARP (ПАРП-1) . Повышение активности ПАРП-1 при ишемии сопровождается постепенным истощением НАД , а затем и АТФ , и приводит к нарушению энергетического и ионного баланса, подавлению гликолиза и митохондриального дыхания, и как следствие, к гибели клетки.
При ишемии головного мозга основным индуктором окислительного стресса является глутаминовая кислота . Нейротоксическое действие глутамата опосредуется NMDA-рецепторами , нейрональной NO-синтазой и ПАРП-1 и ведет к массовой гибели чувствительных к NO нейронов.
На модельных экспериментах животных с окклюзией средней мозговой артерии было показано, что ингибиторы ПАРП-1 ( никотинамид , 3-аминобензамид ) вызывают уменьшение области инфаркта мозга [ Ferraris ea 2003 , Strosznajder ea 2003 , Strosznajder ea 2004 ]. Такие же результаты были получены и в экспериментах с " нокаутом" гена ПАРП-1 [ Goto ea 2002 ].
В модельных экспериментах на животных с окклюзией средней мозговой артерии было показано, что ингибиторы ПАРП-1 ( никотинамид , 3-аминобензамид ) вызывают уменьшение области инфаркта мозга [ Ferraris ea 2003 , Strosznajder ea 2003 , Strosznajder ea 2004 ]. Такие же результаты были получены и в экспериментах с " нокаутом" гена ПАРП-1 [ Goto ea 2002 ].
Патологический процесс, ассоциированный с повышением активности ПАРП-1, ведет к клеточной гибели, в основном, по варианту некроза . Ингибирование ПАРП-1 лекарственными препаратами уменьшает повреждение тканей у животных, у которых экспериментально был получен ишемический инсульт и инфаркт миокарда [ Ha ea 1999 ].
Апоптоз ассоциирован с разрушением ПАРП-1 каспазами , что сохраняет энергию для его протекания.
