Полиморфизм гена АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 и ССЗ
Белок, кодируемый геном АВСА1 работает как АТФ-зависимый трансмембранный транспортер электронейтральных частиц, в том числе холестерина [ Dean ea 2001 ]. При недостаточности его функции отмечается нарушение эффлюкса ( выведения) ХС и ФЛ из клеток и образование их комплекса с апоА-I , в результате этого снижается образование ЛПВП [ Bodzioch ea 1999 , Brooks-Wilson ea 1999 , Rust ea 1999 , Wang ea 1983 , Zwarts ea 2002 ].
См. ЛПВП: роль в защите от атеросклероза
Была найдена мутация в этом гене, приводящая к развитию болезни Танжера [ Bodzioch ea 1999 , Brooks-Wilson ea 1999 , Rust ea 1999 ] - аутосомно-рецессивному заболеванию, которое характеризуется практически полным отсутствием в плазме ЛПВП и апоА-I , повышением уровня ТГ и ранним развитием атеросклероза [ Brousseau ea 2000 , Clee ea 2000 , Fredrickson ea 1961 , Marcil ea 1999 , Mott ea 2000 ].
Помимо этого описано более 20 полиморфных локусов, расположенных в кодирующей и промоторной области гена АВСА1 [ Clee ea 2001 , Lutucuta ea 2001 , Pullinger ea 2000 , Wang ea 1983 , Zwarts ea 2002 ].
Наиболее часто встречается замена гуанина на аденин в положении 1051 в 7 экзоне гена (G1051A), что приводит к замене аргинина на лизин в 219 положении в молекуле белка (R219K). В настоящее время распределение частот генотипов и аллелей по этому полиморфному участку гена АВСА1 охарактеризовано только в европейской популяции [ Clee ea 2001 ].
Исследования по изучению роли R219K полиморфизма гена АВСА1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний проводились в Испании, Дании, Германии [ Cenarro ea 2003 , Clee ea 2001 , Evans ea 2003 ]. Сеnarro А. et al. анализировали ассоциацию этого полиморфизма с развитием ранней ишемической болезни сердца у больных из Испании. В исследование были включены пациенты, страдающие семейной гиперхолестеринемией (СГ) , с развитием преждевременной ИБС и без ИБС. Семейная гиперхолестеринемия - моногенное заболевание с аутосомно- кодоминантным типом наследования, причиной развития которого является мутация в гене рецептора ЛПНП [ Goldstein ea ???? ]. Было установлено, что частота аллеля К у лиц с СГ без раннего развития ИБС была достоверно выше, чем у лиц с СГ с преждевременной ИБС [ Cenarro ea 2003 ].
Clee S. et al. обнаружили, что у больных ИБС из Дании, имеющих в генотипе К аллель, заболевание протекало в более легкой форме, чем у пациентов с RR генотипом. У носителей К аллеля выявлено уменьшение локального и диффузного атеросклероза венечных артерий; частота смертельных исходов была достоверно ниже у носителей K аллеля по сравнению с гомозиготами по R аллелю; у лиц с КК генотипом обнаружено также снижение уровня ТГ в плазме крови по сравнению с больными, имеющими RR генотип [ Clee ea 2001 ].
В Германии были проведены ассоциативные исследования, цель которых заключалась в изучении влияния R219K полиморфизма гена АВСА1 на развитие ССЗ, в частности ишемической болезни сердца. Было установлено, что частота К аллеля понижена в группе женщин с ИБС по сравнению со здоровыми пациентками. Однако у мужчин, а также в общей группе пациентов не было выявлено статистически значимых различий в распределении частоты аллеля К между больными и здоровыми людьми [ Evans ea 2003 ]. Не обнаружено также статистически достоверных различий в уровнях апоВ, апоА-I, общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и в уровне ТГ у носителей различных вариантов генотипов по R219K полиморфизму гена АВСА1 [ Evans ea 2003 ].
Clee S. et al. были также проведены исследования по изучению связи других полиморфных локусов кодирующей области гена АВСА1 (V825I, I883M, R1587K и др.) с развитием атеросклероза, с частотой коронарных событий, с уровнем липидов плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца [ Clee ea 2001 ]. Было обнаружено увеличение частоты коронарных событий у больных, имеющих в генотипе 825I аллель, по сравнению с гомозиготами по V аллелю. Однако не обнаружили статистически достоверных различий в уровне липидов и в степени развития атеросклероза у больных с разными генотипами по данному полиморфизму [ Clee ea 2001 ]. Также не найдено ассоциаций между I883M, V771M, T774P, K776N, E1172D полиморфизмами гена АВСА1 и уровнем липидов в плазме крови у больных ИБС, и развитием этого заболевания. Однако у носителей 1587K аллеля наблюдается понижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с больными, имеющими R1587R генотип [ Clee ea 2001 ].
В работе Zwarts K et al. были показаны ассоциации -191C>C и -17G>C полиморфизмов промоторной области гена АВСА1 с развитием ИБС [ Zwarts ea 2002 ].
Таким образом, обобщение результатов представленных выше исследований зарубежных авторов свидетельствует о большой роли гена АВСА1 в этиопатогенезе ишемической болезни сердца. Работ по изучению влияния гена АВСА1 на риск возникновения ишемической болезни мозга и инсульта ни в нашей стране, ни за рубежом не проводилось.
