Рецептор кардиогликозидов Na+,К+-АТФазы: общие сведения

Общепризнано, что рецептор сердечных гликозидов расположен на внеклеточной поверхности Na+,К+-АТФазы [ AnnerB.M. ea 1985 ] и характеризуется высокой структурной специфичностью к этим ингибиторам [ Chenoweth ea 1973 , Kamernitzky ea 1989 ]. Молекула сердечных гликозидов (типичные представители: уабаин , дигитоксин , дигоксин , цимарин , сцилларен ) состоит из ненасыщенного пяти- или шестичленного лактонного кольца в положении С-17 стероидной части (C/D-цис, В/С -транс), определяющего скорость связывания и степень ингибирования Na+,К+-АТФазы , и терминального углеводного остатка(ов) в положении С-3, от природы которого(ых) зависит скорость диссоциации ингибитора [ Модянов ea 1988 , Naidoo ea 1974 , Yoda ea 1974 ].

Предполагается, что каждая из структурных частей молекулы гликозида участвует во взаимодействии с рецептором [ Модянов ea 1988 , Thomas ea 1974 , Yoda ea 1974 ].

Для описания взаимодействия сердечных гликозидов с Ка+,К+-АТФазой предложены двух- и трехступенчатая модели, согласно которым начальное быстрое обратимое связывание ингибитора (стероидного ядра) с ферментом сопровождается конформационным изменением рецептора с образованием более стабильного фермент-ингибиторного комплекса [ Adams ea 1983 , Hansen ea 1984 , Thomas ea 1989 , Yoda ea 1974 ]: рис уравнение 1

E + I = EI = EI* где EI - фермент-ингибиторный комплекс, EI* -трансформированный фермент-ингибиторный комплекс.

В трехступенчатой модели предполагалось экспонирование дополнительного участка связывания остатков сахара на дискретной части рецептора, усиливающее прочность связывания [ Мирсалихова ea 1978 , Adams ea 1982 , Schwartz ea 1969 , Yoda ea 1974 ], что объясняет существующие различия в сродстве фермента к гликозидам и агликонам [ O'Brien ea 1993 , Sthullheis ea 1993 ].

Несмотря на многочисленность исследований с помощью фотоактивируемых и алкилирующих аналогов кардиотонических стероидов, не удалось однозначно и корректно решить вопрос о локализации рецептора на молекуле Na+,К+-АТФазы: наряду с a-субъединицей [ Deffo ea 1983 , Rogers ea 1979 , Rossi ea 1980 , Ruoho ea 1974 ] фотоаффинная метка дополнительно включалась b-субъединицу [ Hall ea 1980 , Lowdes ea 1984 ] и протеолипиды с мол, массой 12-15 кДа [ Forbush ea 1987 , Lowdes ea 1984 , Rogers ea 1979 ]. Поскольку размеры молекулы сердечных гликозидов соизмеримы с размерами внеклеточной области Na+,К+-АТФазы, не исключено, что модификации могут подвергаться также компоненты мембраны, выходящие за границы рецепторной зоны [ Модянов ea 1988 ].

Ссылки: