PDGF и PDGF-R: экспрессия в опухолях человека
После обнаружения трансформирующего потенциала PDGF встал вопрос: может ли неконтролируемая экспрессия его генов или генов PDGF-R вносить вклад в образование спонтанных опухолей человека? Теоретически это событие ( повышение уровня транскрипции генов фактора роста ) может только стать причиной гиперплазии в остальных нормальных клеток организма ( Heldin C.-H. and Westermark B., 1989 ), однако, повышенная скорость деления таких клеток может привести к накоплению мутаций и возможному переходу на следующую ступень трансформации. Из сказанного следует, что повышенная продукция PDGF может иметь особенное значение на ранних стадиях канцерогенез а.
Действительно, вскоре было обнаружено, что во многих линиях опухолевых клеток наблюдается усиление транскрипции PDGF-A и PDGF-B ( Heldin C.-H. and Westermark B., 1989 ). Часто отмечалось одновременное повышение количества рецепторов к PDGF на поверхности чувствительных клеток. Так, например, для человеческой глиомы было показано, что коэкспрессия генов PDGF-A, PDGF-B, а также альфа- и бета-рецепторов - довольно частый шаг на пути неопластической трансформации ( Nister M. ea, 1984 , Nister M. ea, 1988 , Beckman M.P. ea, 1988 , Hermansson M. ea, 1988 ). Одновременное выражение генов фактора роста и рецептора к нему дает возможность предположить, что аутокринная стимуляция является в данном случае одной из причин ростового преимущества опухолевых клеток перед нормальными.
Отмечено также, что развитию глиомы сопутствует ускоренная пролиферация клеток сосудистого эндотелия . В норме эндотелиальные клетки нечувствительны к PDGF , но экспрессируют PDGF-B. Активно делящийся эндотелий, однако, содержал в высокой концентрации мРНК бета-рецептора PDGF ( Hermansson M. ea, 1988 ). Таким образом, аутокринная петля, по- видимому, и в этом случае играет роль в наблюдаемой гиперплазии, хотя механизм индукции экспрессии PDGF-R в клетках эндотелия остается неясным.
Коэкспрессия PDGF-B и бета-рецептора отмечалась в случае не только злокачественных, но и доброкачественных опухолей человека ( дерматофибромиома - Smits R.A. ea, 1992 ). В целом, аутокринная стимуляция роста клеток путем аквации бета-рецепторов может возникать на ранних стадиях туморогенеза и служить необходимым, но не достаточным условием прогрессии определенных видов опухолей. Напротив, повышение уровня экспрессии PDGF-A характерно только для полностью злокачественных новообразований - таких как глиома , или остеосаркома ( Nister M. ea, 1984 , Heldin C.-H. ea, 1988 ). По крайней мере в одном из этих случаев был обнаружен альтернативно сплайсированный вариант мРНК PDGF-A ( Rorsman F. ea, 1988 ), хотя заметных митогенетических различий между этой изоформой и нормальным PDGF-A отмечено не было ( Beckman M.P. ea, 1988 ).
Существует также несколько примеров линий опухолевых клеток, не экспрессирующих рецепторы PDGF, которые, тем не менее, содержат данный ростовой фактор - меланома , карцинома молочной железы или лейкемия ( Heldin C.-H. and Westermark B., 1989 ). В перечисленных случаях аутокринная стимуляция клеточного роста под воздействием PDGF маловероятна - скоре всего, секретируемый локально PDGF может вносить свой вклад в часто наблюдающуюся гиперплазию окружающих клеток, чувствиельных к фактору.
