Дерморфины: общие сведения
Одним из самых активных природных опиоидных пептидов является дерморфин, обладающий уникальной структурой и наиболее высокой и продолжительной анальгетической активностью. Первый дерморфин был выделен в 1980 г. из кожи южноамериканской лягушки рода Phylomedusa ( Lazarus et al., 1994 ).
Исследования химической структуры дерморфина показали, что это гептапептид с уникальной для пептидов небактериального происхождения особенностью строения - присутствием аминокислотного остатка в D-конфигурации: Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2.
Дерморфин имеет более 300 природных и синтетических аналогов, обладающих различной активностью. Общим в первичной структуре всех природных дерморфинов является наличие N-концевой последовательности Tyr-D-Ala-Phe, в которой между двумя ароматическими кольцами Tyr и Phe присутствует остаток D-Ala ( Montecucchi et al, 1981b ).
В 1981 году был выделен аналог дерморфина (3)-[Hyp6]-ДМ, лишь незначительно уступающий по биологической активности дерморфину.
Предшественник дерморфина содержит 4 или 5 гомологичных повторений 35 аминокислот, каждое из которых включает копию дерморфина, а на N- конце всегда присутствует остаток Arg (Richter et al., 1987 ). Обстоятельный обзор по строению и свойствам аналогов дерморфинов был сделан de Castiglione и AC. Rossi. (1985) , Коршуновой Г.А. и Сумбатян Н.В. (1989) . Показана функциональная роль каждого аминокислотного остатка в молекуле дерморфина ( табл. 1.2 ).
Установлено, что в экстрактах кожи лягушек присутствует только [D-Ala2]-дерморфин , что свидетельствует о наличии либо посттрансляционной эпимеризации, либо рацемизации, обеспечивающих превращение L-Ala в D-Ala, а не возникновение смеси L- и D-энантиомеров ( Heck et al., 1996 , Kreil, 1994 ). Согласно проведенному анализу этих авторов, наиболее важными аминокислотными остатками в молекуле пептида являются Tyr1 и Phe3: при их замене на другие аминокислотные остатки получаются менее активные аналоги, нежели исходный пептид.
Дерморфины представляет большой интерес как с точки зрения их уникального строения, так и большой возможностью их модификации и практического использования. Микроинъекции дерморфина (6 нмоль) крысам снижают порог индуцирования эпилептического приступа; за эффект ответственны структуры вентрального (переднего) гипоталамуса (Greco ea, 1994). На модели холодового стресса выявлено, что дерморфин (экспрессия мю-опиоидных рецепторов ), но не дельторфин ( дельта-рецепторы ) обусловливает адаптационные реакции гипофиз-адреналовой системы , что приводит к высвобождению кортикостерона и бета-эндорфина (Ubert ea, 1995).
H-Tyr-D-AIa-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 MW 802,9 (Erepamer ea, 1980; Montecucchi ea, 1981).
