Фармакокинетика и фармакодинамика дерморфинов
Дерморфин устойчив к действию протеолитических ферментов. Повышенная устойчивость дерморфина по отношению к некоторым протеолитическим ферментам обусловлена особенностями его строения. Остаток D-Ala2 и С- концевой амид защищают пептид от атаки экзопептидазами, а Pro6 или Hyp6 препятствует или существенно уменьшает действие карбоксидипептидаз, в частности энкефалиназы А ( Malfloy and Scwartz, 1982 ). Продуктами метаболизма дерморфина в тканях и органах являются ди-, три-, и тетрапептиды. Согласно исследованиям авторов L. Negri и G. Improta (1984) основной продукт деградации дерморфинов N-концевой тетрапептид дерморфин (1-4) - самый короткий фрагмент, сохраняющий физиологические свойства, присущие природному дерморфину. При деградации дерморфинов под действием протеолитических ферментов образуется неактивный N-концевой трипептид (такой распад происходит в плазме, почках и печени), а также возможно образование N-концевого тетрапептида, у которого сохраняется 10-15 % анальгетической активности дерморфина (этот путь реализуется в мозге) ( Negri and Improta, 1984 ; Sasaki et al., 1985 ; Negri et al., 2000 ).
Повышенная устойчивость дерморфина к воздействию С-концевых пептидаз обеспечивается присутствием в его молекуле остатка Pro6 ( Malfloy and Schwartz, 1982 ). Период полураспада дерморфина в тканях мозга составляет 29 мин, а в плазме крови около 180 мин ( Scalia et al., 1986 ). Дерморфины, на С-конце молекулы которых находятся основные аминокислотные остатки (Lys, Arg), более медленно разрушаются карбоксипептидазами за счет чего происходит пролонгированное физиологическое действие ( Negri et al., 1992 ). Наличие в молекуле остатка D-Ala2 является причиной устойчивости к действию аминопептидаз ( Cucumel et al., 1998 ), причем дерморфины, содержащие D-Arg2 расщепляются аминопептидазами гораздо медленнее, чем [D-Ala2]-дерморфины ( Sato et al., 1987 ).
При проникновении в кровяное русло дерморфин быстро проникает в ткани и органы, где накапливается и подвергается действию пептидаз ( Negri and Improta, 1984 ). Большое количество дерморфина накапливается в почках и печени ; в мозг проникает лишь незначительная часть (менее 0.0005 %). Скорость метаболизма дерморфина в мозге значительно ниже, чем в печени и почках. Механизм проникновения дерморфинов в мозг неизвестен: предполагается наличие специфической транспортной системы мембранных переносчиков, а также возможность эндоцитоза ( Thomas et al., 1997 ). Наличие C-концевой гидрофильной группы или остатка основной аминокислоты (Lys, Arg) значительно облегчает проникновение через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) . ( Negri et al., 1998) .
