ИЗСД: связь дефектами иммунокомпетентных клеток: вирусные инфекции
Некоторые инфекционные заболевания, вызываемые лимфотропными вирусами , могут инициировать ИЗСД . Так, у 20% лиц, переболевших в раннем детстве краснухой (заболеванием, вызываемым вирусом краснухи, относящимся к семейству лимфотропных вирусов Togaviridae ) к 20 годам манифестирует ИЗСД. Известно, что этот вирус связывается с Т- и В-лимфоцитами преимущественно носителей антигенов DR3 , DR4 и DR3/DR4 II класса ГКГС ( Rabinowe S., Eisenbarth G., 1984 ), вероятнее всего, потому, что имеет антигенные эпитопы, имитирующие эпигоны В-цепей DR3, DR4 и DQ ( Horn G., et al., 1988 ).
Известно также, что наряду с ИЗСД, вирус краснухи может инициировать аутоиммунные тиреопатии ( Ginsberg-Feller F., et al., 1985 ), что подтверждает его роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Однако механизм срыва иммунологической толерантности к эндокринным тканям для этого вируса неизвестен.
Способны провоцировать развитие ИЗСД и других аутоиммунных заболеваний лимфотропные вирусы еще одного семейства - Herpesviridae . Обнаружено, что один из таких диабетогенных вирусов - цитомегаловирус , способен изменять структуру и антигенные свойства базальных мембран Т- и В-лимфоцитов ( Pakс Y., et al., 1988 ), что, в соответствии с концепцией Коэна-Янга, должно вызывать сдвиг иммунного равновесия и инициировать развитие аутоиммунных реакций. Вот только когда и как определяется направленность этих реакций на B-клетки остается невыясненным. С другой стороны, известно, что один из белков цитомегаловируса имеет антигенный эпитоп, имитирующий один из эпитопов DR3 антигена II класса ГКГС, и предполагается, что инициация ИЗСД происходит по "механизму" молекулярной мимикрии ( Fujinami R., et al., 1988 ). Однако основания для подобного предположения не совсем ясны. Остается непонятным, почему же мишенями иммунной атаки становятся B-клетки, если антигены II класса ГКГС они экспрессируют только в крайне чрезвычайных обстоятельствах?
Другой из диабетогенных герпесвирусов - вирус Эпштейн-Бара ( EBV ) поражает исключительно зрелые В-лимфоциты, что может приводить к активации антителогенеза. При этом антиген-специфичность производимых EBV- трансформированными В-лимфоцитами антител не изменяется, т. к. она определяется еще на стадии созревания В-лимфотов. Это свойство EBV часто используется в биотехнологии, поскольку трансформированные вирусом гибридомы значительно продуктивнее, чем исходные клоны гибридных В- клеток ( Блэк П., и др., 1983 ). Однако вряд ли именно это качество EBV определяет его диабетогенность, т. к. для этого необходимо, чтобы вирус избирательно поражал клоны В-лимфоцитов, продуцирующих естественные анти-В-клеточные ауАТ, но избирательностью взаимодействия с В-лимфоцитами на уровне их клонов EBV не обладает.
Более вероятно, что инициация ИЗСД связана с другим качеством вируса - наличием антигенных эпитопов, имитирующих таковые некоторых общетканевых белков человека. Известно, что ВVPF1-белок EBV имеет общую антигенную детерминанту с В-цепью рецептора инсулина ( Dyrberg Т., Oldstone М., 1986 ), а белок его "ядерного" антигена гомологичен белку 62 kD мембран клеток нескольких типов тканей человека, который предположительно относится к семейству sp 65 ( Luka J., et al., 1984 ). Кроме того, продукт гена BOLF1 вируса , являющийся, скорее всего, белком, имеет в участке 497-513 аминокислотной последовательности антигенную детерминанту, гомологичную расположенной в участке 49-60 В-цепи DQw8 антигена II класса ГКТС человека.
Антитела к EBV обнаруживают у большинства (60-80%) больных со свежевыявленным ИЗСД ( Brown J., et al., 1988 ). Все эти факты давали основания предполагать, что EBV способен вызывать срыв иммунологической толерантности к B-клеткам по "механизму" молекулярной мимикрии.
Однако исследования спектра антител к EBV и ауАТ к пептидам 49-60 В-цепей DQw7 и DQw8 у больных ИЗСД дали неожиданный результат. Было обнаружено, что антитела к EBV с равной частотой встречаются как у диабетиков, так и у здоровых людей - 63 и 65% при объемах выборок 30 и 20, соответственно. Титры анти-EBV антител у диабетиков и здоровых также не различались. Различие было выявлено только в том, что у здоровых людей в спектрах антител к EBV всегда присутствовали антитела, взаимодействующие как с пептидом 497-513 белка вируса, кодируемого его геном BOLF1, так и с пептидом 49-60 DQw8В аутоантигена, а больные диабетом таких перекрестно реагирующих антител не имели, что прямо противоположно ожидавшемуся исходя из концепции молекулярной мимикрии ( Sairenji Т., et al., 1991 ).
Одно из возможных объяснений этого неожиданного результата видится в том, что у носителей аутоантигена DQw8p, молекулярная мимикрия обеспечивает EBV реализацию функции продукта его гена BOLF1, которую у лиц с другими гаплотипами DQw|3 подавляют антивируснные антитела, поскольку только при отсутствии общей антигенной детерминанты протективный антивирусный иммунный ответ может становиться достаточным для ее подавления. К сожалению, в настоящее время ни функция продукта EBV, кодируемого его геном BOLF1, ни то, как ее реализация влияет на В-лимфоциты, остается неизвестные.
