Резистентность к ИРФ-I
Основным источником ИФР-I является печень . Продукция ИФР-I в печени усиливается при повышении уровня СТГ . ИФР-I опосредует рост-стимулирующее действие СТГ и таким образом является типичным гормоном . Кроме того, ИФР-I играет важнейшую роль в аутокринной и паракринной регуляции разных функций клеток . ИФР-I и рецепторы ИФР-I обнаружены во многих тканях. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I, с рецепторами ИФР-II/маннозо-6-фосфата , а также (хотя и в меньшей степени) с рецепторами инсулина и активируют все перечисленные рецепторы. Рецептор ИФР-I сходен с рецептором инсулина и состоит из двух внеклеточных гормонсвязывающих альфа-субъединиц, содержащих богатые цистеином домены, и двух трансмембранных бета-субъединиц, содержащих тирозин-киназные домены. ИФР-I и ИФР-II присутствуют в плазме преимущественно в виде комплексов со специфическими связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3 . Синтез этого белка с молекулярной массой 150000, содержащего три полипептидные цепи, регулируется СТГ . Роль ИФР-связывающих белков не до конца ясна, хотя известно, что почти все они препятствуют связыванию ИФР с рецепторами и тем самым подавляют действие ИФР на клетки-мишени.
Первичные нарушения:
- При обследовании детей с задержкой роста (но без пороков развития) в двух случаях обнаружили резистентность к ИФР-I и повышение концентрации ИФР-I в сыворотке. Чтобы установить причину резистентности к ИФР-I, исследовали его связывание с аутологичными фибробластами . В одном случае уровень связывания ИФР-I с аутологичными фибробластами был в 2 раза ниже, чем с фибробластами детей без задержки роста. Во втором случае аутологичные фибробласты оказались резистентными к ИФР-I из-за нарушений продукции ИФР-I-связывающих белков и их связывания с клетками.
- У нескольких больных с внутриутробной или постнатальной задержкой развития обнаружили дистальные делении в длинном плече 15-й хромосомы либо кольцевую 15-ю хромосому; в любом случае хромосомная аберрация захватывала локус, кодирующий рецептор ИФР-I .
Вторичные нарушения:
- Голодание приводит к обратимому снижению уровня ИФР-I и развитию преходящей резистентности к ИФР-I. Опыты на крысах показали, что при белковом голодании развивается резистентность как к ИФР-I, так и к СТГ.
- Одной из причин задержки роста при хронической почечной недостаточности является резистентность к ИФР-I, обусловленная повышением уровня ИФР-связывающих белков . В таких случаях резистентность к ИФР-I удается преодолеть с помощью высоких доз соматропина .
- Сахарный диабет . В сыворотке детей, больных ИЗСД , обнаружено вещество, подавляющее действие ИФР-I. Предполагают, что резистентность к ИФР-I, вызванная этим веществом, служит причиной синдрома Мориака (задержки роста у детей с ИЗСД). При ИНСД и ожирении наблюдается резистентность мышечной ткани к ИФР-I: поглощение глюкозы мышечными клетками in vitro не усиливается в присутствии ИФР-I.
