Мелатонин: структура и активность
Производное триптофана - индоламин мелатонин - гормон эпифиза . По структуре - это N-ацетил-5-метокситриптамин. Под влиянием солнечного света в дневное время в эпифизе вырабатывается серотонин , а в ночное время - мелатонин. Оба гормона сцеплены между собой, поскольку серотонин является предшественником мелатонина.
Главная функция этого гормона - конденсирование меланинов ( пигментов ) вокруг ядра в меланофорах ( пигментных клетках ), приводящее к просветлению покровных тканей. Роль мелатонина в регуляции пигментного обмена наиболее выражена у низших позвоночных. Наряду с влиянием на пигментный обмен, мелатонин (структурная ф-ла см рис 2а) способен в определенных концентрациях вызывать у разных видов позвоночных антигонадотропный эффект .
Кроме мелатонина в эпифизе образуется и аккумулируется другое биологически активное, но негормональное производное триптофана - серотонин ( 5-оксиртриптамин ), близкое по структуре к мелатонину и один из ближайших его предшественников в процессе биосинтеза. В соответствии с этим мелатонин может рассматриваться не только как производное триптофана, точнее триптамина, но и как производное серотонина. Очевидно, для проявления специфической биологической активности мелатонина, отличающейся от активности серотонина, очень важно метилирование 5-оксигруппы в индольном кольце и наличие ацетильной группы боковой цепи молекулы гормона. При этом N-ацетильная группа, видимо, важна прежде всего для снятия биологической активности серотонина.
Помимо влияния на внутриклеточную локализацию пигмента в коже (что нашло отражение в названии гормона), которая опосредуется мембранными рецепторами гормона, мелатонин играет важную роль в регуляции полового созревания и сезонности размножения, проявляет антипролиферативную активность в отношении ряда клеток, включая раковые, служит ловушкой для свободных радикалов, оказывает многие другие эффекты [ Линкольн ea 199? , Reiter, ea 1995 , Моr, ea 1999 ].
Мелатонин и его аналоги, взаимодействующие преимущественно с ядерными рецепторами подсемейства ROR/RZR, в экспериментах с трансфекцией репортерных конструкций, содержащих RORE, существенно повышают трансактивирующее действие этих рецепторов [ Schrader, ea 1973 , Missbach, ea 1996 ], хотя и не во всех исследованиях [ Greiner, ea 1996 ]. Возможно, именно действием мелатонина объясняется стимуляция транскрипционной активности этих рецепторов в присутствии сыворотки крови плодов телят [ Carlberg, ea 1994 , Matsui, ea 1995 ]. Вместе с тем эксперименты с введением мелатонина in vivo пока не дали однозначного ответа на вопрос о том, действительно ли мелатонин является физиологическим регулятором активности рецепторов группы ROR/RZR и какие именно физиологические функции он регулирует через эти рецепторы [ Missbach, ea 1996 ].
Можно ожидать, что применение классических эндокринологических подходов (эпифиз-эктомии, заместительной терапии, введения антигормонов) позволит более определенно ответить на эти вопросы. Открытие взаимодействия рецепторов группы ROR/RZR с мелатонином стимулировало поиск других лигандов этих рецепторов и такие лиганды были обнаружены среди лекарственных препаратов группы тиазолидиндионов , проявляющих антиартритную активность. Выявлена высокая корреляция между способностью ряда тиазолидиндионов активировать RORaльфа и оказывать профилактическое и терапевтическое действие на артрит у крыс, вызванный введением адъюванта. В то же время аналог мелатонина S 20098 , активный в отношении мембранных рецепторов гормона, был полностью лишен способности активировать RORaльфа и купировать развитие артрита [ Missbach, ea 1996 ].
