Проопиомеланокортин: процессинг и активность
ПОМК представляет собой большой секретируемый полипротеин (в среднем примерно 30 килодальтон), кодирующий в составе своей аминокислотной последовательности несколько пептидов с различными специфичными биологическими активностями, причем ни один из них неактивен в составе белка предшественника. Биологическая активность АКТГ , бета-эндорфина и др. проявляется только после выщепления их из состава проопиомеланокортина в результате тканеспецифичных событий посттрансляционного процессинга и последующих модификаций, таких, как экзо/эндопептидазное расщепление , гликозилирование , амидирование или ацилирование ( Smith A.I. ea, 1988 ).
Биоактивные пептиды в составе ПОМК фланкированы парами основных аминокислот лизина и аргинина . Все четыре комбинации LysLys, ArgArg, LysArg и ArgLys содержатся в аминокислотной последовательности ПОМК. Они выполняют роль сайтов расщепления протеолитическими ферментами ( Smith A.I. ea, 1988 ; Uhler M. ea, 1987 ; Lundblad J.R. ea, 1988 ), так называемыми прогормонконвертазами PC1 и PC2 , которые относятся к субтилизиновому семейству сериновых протеаз ( Seidah N.G. ea, 1992 ).
Альтернативность процессинга ПОМК-предшественника наилучшим образом охарактеризована в передней и промежуточной долях гипофиза . Так в передней доле гипофиза принципиальными продуктами расщепления проопиомеланокортина являются 16К N-концевой пептид ( про-гамма-МСГ ), адренокортикотропный гормон ( АКТГ ) и бета-липотропин ( ЛПГ ), часть которого в дальнейшем процессирует до бета-эндорфина . Часть бета-эндорфина расщепляется до гамма-эндорфина и альфа-эндорфинов ( Smith A.I. ea, 1988 ; Imura H. ea, 1985 ).
Разными группами исследователей показано, что небольшая часть бета- эндорфина находится в виде N-ацетилированного производного: менее 1% в передней доле гипофиза человека, менее 5% в передней доле гипофиза быка, свиньи и крысы, от 5 до 25% в передней доле гипофиза обезьяны и 25% в передней доле гипофиза овцы ( Smith A.I. ea, 1988 ). В отличие от передней доли, в промежуточной доле гипофиза АКТГ и бета-липотропин не являются основными продуктами процессинга проопиомеланокортина, а расщепляются далее до альфа-МСГ и кортикотропинподобного пептида ( CLIP ), и бета- эндорфина и гамма-ЛПГ . 16К N-концевой пептид процессирует похожим образом, давая гамма-МСГ , С-концевой амидированный пептид , так называемый соединительный пептид и N-концевой фрагмент . B-эндорфин и альфа-МСГ в промежуточной доле гипофиза находятся преимущественно в ацетилированном состоянии ( Smith A.I. ea, 1988 ; Dores R.M. ea, 1993 ).
Хотя функциональное значение альфа-N-ацетилирования белков , в общем, довольно неясно, присутствие ацетильной группы и в случае бета-эндорфина и у альфа-МСГ оказывает достаточно глубокий эффект на их биологическую активность. Так, например, альфа-N-ацетилирование делает бета-эндорфин неактивным в плане связывания с опиоидным рецептором и индуцирования анальгезии ( Smith A.I. ea, 1988 ). Напротив, ацетилирование альфа-МСГ заметно усиливает воздействие пептида на меланоциты по сравнению с неацетилированнным альфа-МСГ ( Smith A.I. ea, 1988 ).
