Глюкокортикоидная регуляция негативная: Механизм
Механизм негативной глюкокортикоидной регуляции был детально изучен на участке размером 25 п.н. (элемент plfG ) из промотора гена пролиферина мыши ( G000588 ). Указанный участок является сайтом связывания как ГР , так и различных членов семейства AP-1-связывающихся белков .
Экспрессию гена пролиферина стимулируют форболовые эфиры (через AP-1 ) и подавляют глюкокортикоиды . Показано, что ГР обладает относительно невысоким сродством к этому композиционному элементу, и в отсутствие членов семейства AP-1- связывающих белков элемент plfG полностью инертен. Однако сродство ГР к элементу plfG повышается в присутствии AP-1- связывающих транскрипционных факторов. По-видимому, это обусловлено белок-белковыми взаимодействиями между представителями семейства AP-1-связывающих белков и ГР в контексте данного композиционного элемента. В случае гетеродимера c-Jun/c-Fos , наблюдается негативная глюкокортикоидная регуляция , а в случае гомодимера c-Jun/c-Jun или гетеродимера c-Jun/Fra1 - позитивная [ Diamond M.I. et al., 1990 ].
Предполагается, что характер регуляции (позитивное или негативное действие) может определяться конформационными изменениями всех участников тройного комплекса (рецептор, член семейства АР-1-связывающих белков и plfG), которые происходят в результате ДНК-белковых и белок-белковых взаимодействий и зависят от того, какой из факторов семейства АР-1 участвует в связывании [ Miner J.N. et al., 1992 ].
Подобная ситуация может иметь место и в случае nGRE из промотора гена POMC . Изменение первичной структуры nGRE на более близкую к консенсусу, превращает его из негативного регуляторного элемента в позитивный. Показано, что с интактным nGRE взаимодействует тример рецептора [ Drouin J. et al., 1993 ]. Это приводит к репрессии промотора гена POMC под действием глюкокортикоидов, но при встраивании в другие промоторы данный элемент оказывается полностью инертным [ Drouin J. et al., 1993 ]. Можно предположить, что для осуществления репрессии необходимо дополнительное взаимодействие тримера ГР с неким белком, связанным с соседним участком промотора POMC. Мутантный вариант nGRE связывает не тример, а димер ГР. В этом случае белок- белковые и ДНК-белковые взаимодействия и индуцированные ими конформационные изменения сформировавшегося комплекса оказываются иными, чем в норме. По всей видимости, это и приводит к "переключению" негативной глюкокортикоидной регуляции на позитивную.
