Белки trxG у других организмов
Функциональные аналоги по существу всех белков trxG Drosophila имеются у млекопитающих, в том числе у человека ( табл. 12.1 ). Генетические и биохимические исследования показали, что белки мух и млекопитающих играют весьма консервативную роль и в экспрессии генов, и в развитии. Хорошим примером функционального консерватизма белков trxG является MLL , ортолог tnc Drosophila у млекопитающих. Мутации в MLL вызывают гомеотические трансформации аксиального скелета мышей благодаря неспособности поддерживать активную транскрипцию генов HOX ( Yu et al., 1995 , Yu et al., 1998 ). Функционирование как MLL , так и trx в качестве метилтрансфераз лизинов в гистонах ( HKMTs ) и прямое доказательство функциональной гомологии между этими двумя белками было получено при использовании MLL человека для частичного "спасения" дефектов развития, возникающих в результате утраты функции trx у мух ( Muyrers-Chen et al., 2004 ). Таким образом, механизмы, лежащие в основе поддержания детерминированного состояния, были высококонсервативными в ходе эволюции.
Рак и другие заболевания человека могут быть результатом неспособности поддерживать наследуемое состояние экспрессии генов. Неудивительно, что многие гены PcG и trxG у человека функционируют как протоонкогены или гены-супрессоры опухолей. Например, ген MLL из группы trxG у человека первоначально был идентифицирован по хромосомным транслокациям 11q23, ассоциированным с острой лимфобластозной ( ALL ) или миелоидной ( AML ) лейкемией. Мутации в других генах trxG млекопитающих также ассоциируются с различными раковыми заболеваниями (дополнительные детали см. в главе " Эпигенетика и болезни человека "). Например, BRG1 , аналог гена brm Drosophila у человека, физически взаимодействует с белком-супрессором опухоли ретинобластомы ; нарушение этого взаимодействия приводит к ускоренному клеточному делению и злокачественной трансформации в некоторых линиях опухолевых клеток человека ( Dunaief et al., 1994 ; Strober et al., 1996 ). В согласии с ролью BRG1 в супрессии опухоли мыши, гетерозиготные по мутациям в этом гене, склонны к образованию разнообразных опухолей ( Bultman et al., 2000 ). Мутации в INI1 , человеческом аналоге гена группы trxG SNF5-related gene 1 ( SNR1 ) у Drosophila, также делают их носителей предрасположенными к раку и были идентифицированы в большом проценте злокачественных рабдоидных опухолей ( агрессивный рак у детей ) ( Versteege et al., 1998 ). Эти и другие связи с заболеваниями у человека дали исследователям дополнительную мотивацию к пониманию механизма действия белков trxG.
