Генетика и эпигенетика: общий обзор
Определение структурных деталей двойной спирали ДНК явилось одним из ключевых открытий всей биологии. ДНК является главной макромолекулой, хранящей генетическую информацию ( Avery et al. 1944 ), и она передает эту запасенную информацию следующему поколению через зародышевый путь . На базе этого и других открытий возникла центральная догма современной биологии. Эта догма в краткой форме выражает процессы, связанные с поддержанием и транслированием генетической матрицы и необходимые для жизни.
Существенными этапами являются:
- Самовоспроизведение ДНК путем полуконсервативной репликации;
- Однонаправленная (от 5'- к З'-концу) транскрипция - матричный процесс, определяемый генетическим кодом (ДНК); образование промежуточного соединения - информационной РНК (иРНК);
- Трансляция иРНК и образование полипептидов, состоящих из линейных (от амино- к карбоксильной группе) цепочек аминокислот, колинеарных с 5'-3'-последовательностью ДНК. Говоря простыми словами: ДНК->РНК->белок.
Центральная догма обеспечивает обратную связь от РНК к ДНК на основе процесса обратной транскрипции , сопровождающейся интеграцией в существующую ДНК (что демонстрируется ретровирусами и ретротранспозонами). Однако эта догма не признает наличие обратной связи от белка к ДНК, хотя новым поворотом в судьбе генетической догмы явился тот факт, что редкие белки, известные как прионы , могут наследоваться в отсутствие матриц ДНК или РНК. Таким образом, эти специализированные самоаггрегирующиеся белки обладают свойствами самой ДНК, в том числе механизмом репликации и хранения информации ( Cohen and Prusiner, 1998 ; Shorter and Lundquist, 2005 ). Кроме того, новые данные заставляют предполагать, что очень большая часть нашего генома транскрибируется в "некодирующие" РНК. Функция этих некодирующих РНК (т.е. не кодирующих белки, не считая tRNAs , rRNAs , snoRNAs ) интенсивно исследуется и лишь начинает проясняться в ограниченном числе случаев.
Происхождение эпигенетики берет свое начало в давнишних исследованиях внешне аномальных (т.е. неменделевских) и ни с чем не сравнимых паттернов наследования у многих организмов (см. исторический обзор в главах " ЭПИГЕНЕТИКА: ОТ ЯВЛЕНИЯ К ОБЛАСТИ НАУКИ " и " ЭПИГЕНЕТИКА: КРАТКАЯ ИСТОРИЯ "). Классическое менделевское наследование фенотипических признаков (например, окраски горошин, числа пальцев или недостаточности гемоглобина) является результатом аллельных различий, вызываемых мутациями в нуклеотидной последовательности ДНК. В совокупности мутации лежат в основе определения фенотипических признаков, которые вносят вклад в детерминацию видовых границ. Эти границы затем формируются давлением естественного отбора, как объясняет дарвинова теория эволюции. Подобные концепции помещают мутации в самую сердцевину классической генетики. Напротив, не-менделевское наследование (например, изменчивость эмбрионального роста, мозаичная окраска меха, случайная инактивация Х-хромосомы, парамутация у растений) ( рис. 3.1 ) может быть, например, проявлением экспрессии только одной (из двух) аллелей в одном и том же ядерном окружении. Важно, что в этих обстоятельствах нуклеотидная последовательность ДНК не изменяется. Это отличается от другого паттерна, также относимого к неменделевской наследственности, который является результатом материнского наследования митохондрий ( Birky, 2001 ). Потребность в эпигенетическом исследовании возникает в связи с избирательной регуляцией одной аллели внутри ядра.
Чем различаются две идентичные аллели и каков механизм, посредством которого это различие устанавливается и поддерживается в последовательных клеточных поколениях? Что лежит в основе различий, наблюдаемых у монозиготных ("идентичных") близнецов и делающих их не полностью идентичными? На эпигенетику иногда ссылаются как на одно из возможных объяснений различий во внешних признаках за счет перевода влияния внешней среды, диеты и других внешних источников влияния в экспрессию генома ( Klar, 2004 ; см. главы " Эпигенетика и болезни человека " и " Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях "). Выяснение того, какие компоненты затрагиваются на молекулярном уровне и как изменения в этих компонентах влияют на биологию и заболевания человека - главный вызов для будущих исследований.
Другой ключевой вопрос в этой области заключается в следующем: насколько эпигенетическая информация важна для нормального развития? Каким образом нарушается функционирование нормальных путей развития, приводя к аномальному развитию и неопластической трансформации (т.е. раку)? Как упоминалось выше, "идентичные" близнецы обладают одинаковой нуклеотидной последовательностью ДНК, и их фенотипическая идентичность как таковая часто используется для того, чтобы подчеркнуть определяющую силу генетики. Однако даже такие близнецы могут обнаруживать внешние фенотипические различия, вероятно обусловленные теми эпигенетическими модификациями, которые имели место на протяжении жизни этих индивидуумов ( Fraga et al., 2005 ). Таким образом, нам еще предстоит понять всю степень важности эпигенетики в определении судьбы, идентичности и фенотипа клеток. В случае регенерации тканей и старения остается неясным, диктуются ли эти процессы изменениями в генетической программе клеток или же эпигенетическими модификациями. Интенсивность исследований, ведущихся в мировом масштабе, подтверждает мнение, что в эту постгеномную эру эпигенетика представляет собой новый важный рубеж.
Говоря словами других исследователей: "Мы - нечто большее, чем просто сумма наших генов" ( Klar, 1998 ); или: "Вы можете наследовать нечто помимо нуклеотидных последовательностей ДНК. Вот где сейчас действительно волнующая проблема в генетике" ( Watson, 2003 ). Важнейшим мотивом для решения издать эту книгу была общая вера в то, что мы (редакторы) и все авторы этого тома могли бы передать это волнение будущим поколениям студентов, ученых и врачей, большинство из которых обучалось в свое время генетическим, но не эпигенетическим, принципам, управляющим наследственностью и расхождением хромосом.
