Кнудсона (Knudson) гипотеза
Генетические и эпигенетические аномалии могут вызывать наследуемые нарушения путей обеспечения гомеостаза при помощи двух различных механизмов. Может иметь место либо активация онкогенов, в основном, через активацию точечных мутаций, либо могут быть инактивированы гены- супрессоры опухолей ( Jones and Laird, 1999 ; Hanahan and Weinberg, 2000 ; Jones and Baylin, 2002 ; Herman and Baylin, 2003 ). Например, при раковых заболеваниях человека часто обнаруживаются мутации в сигнальном гене (онкогене), таком как RAS , которые усиливают активность генного продукта в стимуляции роста. Эти мутации часто являются доминантными и стимулируют возникновение онкологических заболеваний. С другой стороны, генетические мутации и эпигенетический сайленсинг генов-супрессоров опухолей, часто являются рецессивными, требующими разрушительных событий в обеих аллельных копиях гена для полной экспрессии трансформированного фенотипа. Идея о том, что в малигнизированной клеточной линии должны быть выведены из строя обе копии гена-супрессора опухолей была предложена Кнудсоном ( Knudson, 2001 ) и широко принята. Сейчас понятно, что три класса "ударов" могут действовать в различных комбинациях, вызывая полную потерю активности генов-супрессоров опухолей. Прямые мутации в кодирующей последовательности, потеря частей или целых копий генов, или эпигенетический сайленсинг могут взаимодействовать друг с другом, что может приводить ключевые контрольные гены в нерабочее состояние ( рис. 24.2 ).
