Гены, участвующие в процессе метилирования ДНК, и рак

Наиболее понятный механизм, при помощи которого метилирование ДНК приводит к раковым заболеваниям, это локальное гиперметилирование . Сегодня ясно, что это важнейший путь, приводящий к наследуемому сайленсингу генов , которые подавляют развитие рака ( Jones and Laird, 1999 ; Jones and Baylin, 2002 ; Herman and Baylin, 2003 ). Обычно, гиперметилирование ДНК осуществляется в участках, обогащенных CpG , или в или CpG-островках , которые локализованы внутри и вокруг транскрипционного стартового сайта аномально "молчащих" генов при раковых заболеваниях. Важно знать, что метилирование цитозина в CpG-островках поблизости от местоположения стартового сайта гена особенно критично, так как эта же самая модификация ДНК, имеющая место внутри генов, обычно не коррелирует с транскрипционным статусом ( Jones, 1999 ).

Перечень связанных с раком генов, на которые влияет упомянутое выше нарушение транскрипции, неуклонно растет. Сюда включаются гены в любых положениях на хромосомах ( Jones and Baylin, 2002 ). Действительно, данное эпигенетическое изменение может сейчас численно превосходить те гены, которые часто мутируют в опухолях человека. Как было упомянуто ранее (" Биологическая основа раковых заболеваний "; табл. 24.1 ), потеря функции гена-супрессора опухоли как результат вызывающего сайленсинг данного гена метилирования CpG , по существу, затрагивает все известные пути. Чтобы понять значение генов для процесса канцерогенеза и сформулировать проблему в этой области на будущее, гены, по-видимому, могут быть разделены на три группы.

Первая группа содержит те гены, которые участвуют в определении гиперметилирования промотора и сайленсинга генов, как одного из важных механизмов потери функции гена-супрессора опухоли при раковых заболеваниях ( табл. 24.3 ). Эти гены уже были распознаны как классические гены-супрессоры опухоли, которые при мутации в зародышевой линии семьи вызывают наследуемые формы рака ( Jones and Laird, 1999 ; Jones and Baylin, 2002 ; Herman and Baylin, 2003 ). Они также часто мутируют при спорадических формах рака, но в таких опухолях они нередко могут быть гиперметилированы по одной или обеим аллелям ( Jones and Laird, 1999 ; Jones and Baylin, 2002 ; Herman and Baylin, 2003 ). Кроме того, для этих генов гиперметилирование промотора может иногда составлять "второй удар" (по гипотезе Кнудсона ) в связи с тем, что они ассоциированы с потерей функции второй копии этого гена при семейных опухолях, где "первым ударом" является мутация в зародышевой линии ( Grady et al., 2000 ; Esteller et al., 2001b ). В некоторых случаях было показано, что индуцированная 5-азацитидином реактивация этих генов в культуре опухолевых клеток восстанавливает ключевую функцию гена-супрессора опухоли , утраченную в процессе роста опухоли. Таким примером является функция коррекции неправильного спаривания оснований ДНК в клетках рака толстой кишки , где имеет место сайленсинг гена MLH1 ( Herman et al., 1998 ).

Вторая группа эпигенетически сайленсированных генов - это те гены, которые, благодаря их функции, ранее были идентифицированы как кандидатуры на роль генов-супрессоров опухоли , но для них не было показана сколько-нибудь существенная частота инактивации за счет мутаций. Эти гены могут рассматриваться как потенциальные супресоры, потому что они находятся в таких позициях на хромосомах, которые при раковых заболеваниях часто подвергаются делениям ( табл. 24.3 ). Примерами являются RASFF1A и FHIT на хромосоме Зр при раке легких и опухолях других типов ( Dammann et al., 2000 ; Burbee et al., 2001 ). Остальные гены - это те, про которые известно, что они кодируют белки, содействующие функциям, существенным для предотвращения роста опухоли, такие как ген проапоптоза , DAP-киназы ( Katzenellenbogen et al., 1999 ).

Эти гены бросают вызов всей области эпигенетики рака, поскольку, несмотря на то, что при опухолях в них обнаружено частое гиперметилирование промотора, должно быть специально доказано (поскольку многие из этих генов часто, если не всегда, мутируют) каким именно образом эти гены участвуют в генезе опухоли.

Третья группа генов идентифицируется по стратегиям, применяемым для случайной идентификации аберрантно сайленсированных генов, ассоциированных с гиперметилированием промотора ( Suzuki et al., 2002 ; Yamashita et al., 2002 ; Ushijima, 2005 ). По сравнению с генами из второй группы, трудно поместить их в функциональный контекст развития рака, поскольку их функции могут быть совершенно неизвестны.

См. " Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях ".

Ссылки: