Поддержание судьбы стволовой клетки
Стволовые клетки играют все возрастающую роль в медицине. Их возможность обеспечивать прогениторные клетки для заживления поврежденной ткани включает их в высокоценимый инструментарий регенеративной медицины. Неудивительно, что больше всего об идентичности и локализации стволовых клеток мы знаем на примере лучше всего охарактеризованной линии клеток крови.
Гематопоэтические стволовые клетки ( HSCs ) поддерживают пул клеток крови путем самообновления, а также производства дочерних клеток, которые дифференцируются в лимфоидные, миелоидные и эритроидные линии. Ниша стволовых клеток в костном мозге взрослого организма обеспечивает эти клетки специфическими внешними сигналами для поддержания их судьбы. С другой стороны, внутриклеточные сигналы для поддержания состояния "стволовости", базируются, по-видимому, на системе PcG .
Мутанты мышей с мутациями генов PRC1 (например, bmi1 / mel-18 , mph1 / rae28 и mЗЗ ; см. табл. 11.1 ) страдают различными дефектами в гематопоэтической системе, такими как гиперплазия (т.е. увеличенная клеточная пролиферация) в селезенке и тимусе, уменьшение числа В- и Т-клеток и нарушенный пролиферативный ответ лимфоидных предшественников на цитокины. Потребность в Bmi1 и Mel-18 в процессе самообновления стволовых клеток на различных стадиях развития позволяет предполагать меняющийся пул генов-мишеней для эмбриональных и взрослых стволовых клеток.
Для нейрональных стволовых клеток ( NSCs ) также необходима система PcG , как показывают дефекты нейронов, наблюдаемые у мутантов bmi1 мышей ( Bruggeman et al., 2005 ; Zencak et al., 2005 ). В частности, в постнатальном периоде мыши лишены церебральных NSCs, показывая тем самым потребность в Bmi1 in vivo в процессе обновления NSCs. Как было обнаружено для гематопоэтической системы, поддержание эмбриональных NSCs находится, как оказывается, под контролем другой сети PcG , чем самообновление взрослых NSCs.
Внешние сигналы, подобные сигнальному каскаду sonic Hedgehog , модулируют ответ Bmi11 в NSCs и обеспечивают способность к пролиферации/самообновлению ( Leung et al., 2004 ). Идентификация этих внешних сигналов, контролирующих репрессию PcG была достигнута посредством анализа развития прогениторов гранулярных нейронов мозжечка ( CGNPs - cerebellar ganule neuron progenitors). Постнатальная волна пролиферации индуцируется сигнальным фактором Sonic hedgehog ( Shh ), секретируемым клетками Пуркинье . Сигнал Shh разветвляется и контролирует уровни N-Myc и Bmi1 ( рис. 11.9 ). Таким образом, CGNPs с нехваткой Bmi1, демонстрируют дефектный пролиферативный ответ на стимуляцию Shh. Сигнал Shh способен в конечном счете контролировать пролиферацию этих стволовых клеток, модулируя и путь Rb "вниз по течению" (через N-myc и Bmi1 / p16INK4a ), и путь р53 (через Bmi1 / p19ARF ). Этот механизм объясняет, почему гиперактивация Shh-сигналинга ведет к развитию медуллобластом ( Leung et al., 2004 ). HSCs регулируются сходным путем, контролируемым Indian hedgehog. У NSCs экспрессия локусов Hoxd8, Hoxd9 и Нохс9 находится под контролем Bmi1. Соответствующий профиль экспрессии НОХ сообщает стволовым клеткам необходимую судьбу.
Действительно, поскольку стволовые клетки представляют определенную и коммитированную клеточную судьбу, неудивительно, что система PcG поддерживает эту конкретную судьбу наследуемым в митозе образом. В будущем будет интересно идентифицировать пул мишеней системы PcG в различных популяциях стволовых клеток и выяснить, каким образом можно влиять на систему поддержания, чтобы сделать возможным контролируемое репрограммирование судьбы стволовых клеток. В данный момент неясно, играет ли PcG какую-либо роль в поддержании стволовых клеток у растений. Возможно, однако, что репрограммирование растительных клеток, которые являются тотипотентными и обладают потенциальной способностью образовывать, в соответствующих условиях, полный новый организм, могло бы включать регуляцию PcG. Действительно, растения, лишенные гомологов E(z) , CLF и SWN , продуцируют, после прорастания, массу недифференцированных клеток; это позволяет предположить, что для поддержания дифференцированного состояния необходимы гены PcG ( Chanvivattana et al., 2004 ).
