Последствия аберрантной активации транскрипции
Обнаружение того, что myc-регуляция Bmi1 вызывает злокачественные лимфомы у мышей, ставит вопрос о том, вносит ли BMI1 человека (являющийся компонентом PRC1 ) сам по себе вклад в развитие рака аналогичным образом. Накапливаются данные о том, что измененная экспрессия гена PcG широко распространена в злокачественных лимфомах человека ( Raaphorst, 2005 ). Например, уровень сверхэкспрессии BMI1 в В-клеточных лимфомах коррелирует со степенью злокачественности, заставляя предполагать, что компоненты PRC1 играют- таки роль в развитии рака у человека. Однако гены-мишени BMI1 в клетках человека, по-видимому, отличаются от генов-мишеней в мышиных лимфоцитах, поскольку никакую очевидную даун-регуляцию р16INK4a нельзя скоррелировать со сверхэкспрессией онкогенов.
Сверхэкспрессия гена PcG наблюдается не только при гематологических злокачественных новообразованиях , но обнаруживается и в солидных опухолях , в том числе в медуллобластомах и опухолях, происходящих из печени, прямой кишки, груди, легкого, пениса и простаты ( рис. 11.8 ). Высокий уровень экспрессии Ezh2 , маркера PRC2 , часто обнаруживается на ранних стадиях высокопролиферативных легочных карцином . Это позволяет предположить, что хорошо известный каскад инициации PRC2 и поддержания PRC1 ( рис. 11.5 ) мог бы также сопровождать развитие линии опухолевых клеток.
Интересно, что компоненты PRC2 играют также ключевую роль в контроле клеточной пролиферации у Arabidopsis . Хотя у растений аберрантный рост не приводит к раку и гибели, жесткий контроль клеточной пролиферации является существенным для нормального развития. У мутантов класса fis два продукта оплодотворения у цветковых растений, зародыш и эндосперм, пролиферируют избыточно, и получающиеся в результате семена абортируют ( рис. 11.8 ) ( Grossniklaus et al., 2001 ; Hsieh et al., 2003 ; Guitton and Berger, 2005 ). Влияние на клеточную пролиферацию наблюдается и у двойных мутантов elf и swn , двух гомологов E(z) у растений. Такие растения демонстрируют нормальное развитие семян после прорастания, но образуют массу пролиферирующей, недифференцированной ткани (каллус), а не листья ( Chanvivattana et al., 2004 ).
Хотя и неизвестно, каким образом PRC2 контролирует клеточную пролиферацию у растений, вполне вероятно, что он должен взаимодействовать с RBR1 , растительным гомологом ретинобластомного белка Rb ( Ebel et al., 2004 ; Mosquna et al., 2004 ). Мутанты в FIS-классе генов не только обнаруживают дефекты пролиферации в ходе развития семян после оплодотворения, но и необходимы для предотвращения пролиферации эндосперма в отсутствие оплодотворения. Этот последний аспект фенотипа является общим с мутантами rbr1 , обеспечивая связующее звено с Rb-путем. Замечательно, что сообщалось также о связи между Rb-путем и PRC2 у млекопитающих ( Bracken et al., 2003 ), что иллюстрирует консерватизм регуляторных сетей между растениями и млекопитающими.
